Sarkoidozda Yeni Tedavi Yaklaşımları

Serhat Fındık

Sarkoidoz nedeni bilinmeyen, dokuların nonkazefiye granülomlar tarafından infiltre olması ile karakterize multisistemik bir hastalıktır. Granülomlar tüm organlarda bulunabilmekle birlikte en çok etkilenen organlar akciğerler, lenf bezleri (özellikle hiler ve mediastinal), deri, göz ve karaciğerdir.

Glukokortikoidler sarkoidoz tedavisinde en sık kullanılan ilaçlardır. Bununla birlikte bazı hastalar glukokortikoidleri tolere edemeyebilirler veya glukokortikoid tedavisine yanıt vermeyebilirler. Bu durumda immünsupresif, sitotoksik ve antimalaryal ilaçlar gibi alternatif ilaçlar gündeme gelir.

Glukokortikoid tedavisine alternatif ilaçlar iki grup altında toplanabilir; en sık kullanılan ilaçlar ve yeni ilaçlar şunlardır:

En sık kullanılan ilaçlar

  1.          İmmünsupresif ilaçlar; metotreksat, azatiyoprin ve leflunomid
  2.         Antimalaryal ilaçlar; klorokin ve hidroksiklorokin

Yeni ilaçlar

  1.          Tümör nekroz faktör antagonistleri; infliksimab, adalimumab, etanersept, golimumab
  2.   Endotelin reseptör antagonistleri; bosentan
  3.   Mikofenolat mofetil

Endikasyonlar

Sarkoidoz tedavisinde glukokortikoidlerin yerine alternatif ilaç kullanma endikasyonları şunlardır;

  •          Yeterli glukokortikoid tedavisine rağmen hastalığın progresyonu: Burada yeterli tedavi en az üç ay süreyle günde 15 mg ve üzeri prednizon verilmesidir.
  •         Glukokortikoidlerin neden olduğu tolere edilemeyen yan tesirler: Diabetes mellitusun kontrolünde güçlük, aşırı kilo alımı, miyopati ve osteoporoz gibi.
  •         Uzun süreli glukokortikoid tedavisine gerek duyulması: Prednizon dozunun günde 10-15 mg altına düşülememesi ve glukokortikoidlerin neden olduğu en az bir yan tesir oluşması.
  •          Hastanın glukokortikoid tedavisini istememesi

      • Sarkoidoz Tedavisinde Yeni İlaçlar

        Tümör Nekroz Faktör Antagonistleri

      Tümör nekroz faktör alfa (TNFa) sitokini, granülom formasyonunun idamesinde önemli bir role sahip olduğundan sarkoidozdaki enflamatuar proçesi hızlandırdığı düşünülmektedir. Böylece, TNFa’yı bloke eden ilaçlar sarkoidoz tedavisinde faydalı olabilir. Ancak bu ilaçların potansiyel yan tesirleri nedeniyle tedavide ilk seçenek olarak kullanılmaları istenmez. Glukokortikoid tedavisine (prednizon ≥15 mg/gün, en az üç ay süreyle) yanıt vermeyen hastalarda en az bir alternatif immünsupresif ilaç (metotreksat, azatiyoprin, leflunomid) kullanımında da yanıt yoksa bu ilaçların kullanımı endikedir.[1,2]

      Etkinlik
      TNFa antagonistlerinin sarkoidoz tedavisinde kullanımlarında farklı sonuçlar elde edilmiştir.

      Infliksimab (Remicade): TNFa’yı nötralize eden bir monoklonal antikordur. Glukokortikoid tedavisine refraktör pulmoner ve ekstrapulmoner sarkoidozlu hastalarda çalışılmıştır.[3-8] Çift kör bir çalışmada 138 kronik pulmoner sarkoidozlu hasta üç guruba ayrılmıştır [plasebo, düşük doz infliksimab (3 mg/kg) ve daha yüksek doz infliksimab (5 mg/kg)].[7] İnfüzyonlar başlangıçta, 2., 6., 12., 18. ve 24. haftalarda uygulanmıştır. 24. hafta ve 52. haftadaki değerlendirmelerde düşük doz infliksimab FVC’de artış yaparken plasebo grubunda herhangi bir artış görülmemiştir. Tedavi grupları arasındaki yan tesir oranları birbirine yakın olup üst solunum yolu enfeksiyonu, öksürük, dispne ve bronşit en sık yan tesirlerdir. Diğer bir çalışmada kronik glukokortikoid tedavisine refrakter 92 ekstrapulmoner sarkoidoz hastasına 24 hafta süreyle infliksimab veya plasebo verilmiştir.[9] İnfliksimab grubunda hafif bir iyileşme görülmüş ancak bu iyileşme 24 aylık takip döneminde kaybolmuştur.

      Bir preliminer çalışmada periferik kanda CD4+ T hücre lenfopenisi ve konvansiyonel immünsupresif tedaviye yanıtsızlık olan sarkoidozlu hastaların infliksimaba yanıt oranlarının daha yüksek olduğu bildirilmiştir.[10] Peşpeşe çalışılan 5 hastada CD4+ lenfopeni ve sarkoidozun en az bir klinik bulgusu infliksimab tedavisiyle düzelmiştir. Ancak bu bilginin doğrulanması için bu konuda daha fazla çalışma yapılması gerekmektedir.

      Adalimumab (Humira): Tamamen insan anti-TNFa antikorudur. Birkaç vaka takdiminde ekstrapulmoner sarkoidozda etkili olduğu bildirilmiştir.[11-13]

      Etanersept (Enbrel): Solübl TNFa reseptör füzyon proteini olup TNFa’ya bağlanır. Doğal solübl reseptörden daha uzun yarılanma süresine sahiptir. Progresif seyir gösteren evre II ve evre III sarkoidoz hastalarında denenmiştir.[14] Ancak 17 hastanın 11’inde tedavi başarısızlığı görülmesi üzerine çalışma durdurulmuştur. Tedavi başarısızlığı; progresif klinik kötüleşme, diğer immünsupresif ilaçlara gerek duyulması ve tolere edilemeyen yan tesirlerin ortaya çıkması olarak tanımlanmıştır. Bir başka çalışmada etanersept kronik oküler tutulumda etkin bulunmamıştır. Bu sonuçların ışığında bu ilacın progresif pulmoner sarkoidozlu hastalarda kullanımı uygun değildir.

      Golimumab: Humanize anti-TNFa antikorudur. Romatoid artritte etkin bulunmuştur. Sarkoidozda denendiği bir çalışma halen devam etmektedir.

      Tedavi öncesi değerlendirme
      TNFa antagonistleri ile tedavide tüberküloz ve hepatit B gibi latent enfeksiyonların reaktivasyon riski mevcuttur. Bu nedenle TNFa antagonistleri ile tedaviye başlamadan önce, hastalar tüberküloz yönünden sorgulanmalı, risk faktörleri araştırılmalı, periferik kanda interferon testi (the interferon release assay) yapılmalıdır. BCG aşısı öyküsü olanlarda interferon testi tercih edilmelidir.

      İnfliksimab tedavisiyle hepatit B alevlenmeleri bildirilmekle birlikte az sayıda hastayı içeren çalışmalarda hepatit C aktivasyonu veya virus yükünde artma tespit edilmemiştir. Hastalar hepatit B ve C yönünden sorgulanmalı ve serolojik değerlendirme yapılmalıdır. Serolojik değerlendirmede HBsAg, anti-HBc ve anti-HCV istenmelidir. HBsAg pozitif ise HBeAg, anti-HBe ve HBV DNA düzeylerine bakılmalıdır.

      Doz ve uygulama
      İnfliksimab intravenöz infüzyon ile uygulanır. Dozu 3-5 mg/kg arasında olup 0., 2., 6. ve 12. haftalarda uygulama yapılır.[6-8,10] 12. hafta sonrası optimum uygulama sıklığı bilinmemektedir. Romatoid artrit ve Crohn hastalığında her 6-8 haftada bir idame tedavisinin hiç tedavi verilmemesinden daha etkin olduğu görülmüştür. İnfliksimabın pulmoner sarkoidozdaki optimum tedavi süresi kesin olarak bilinmemekle birlikte 6 aylık tedavinin 3 aylık tedaviye göre daha etkin olduğuna inanılmaktadır.[15]

      Adalimumab subkutan enjeksiyon ile uygulanır. Pulmoner sarkoidozdaki optimum dozu bilinmemekle birlikte, vaka takdimlerinde her hafta veya iki haftada bir 40 mg dozda kullanılmıştır.[11-13] Diğer enflamatuar bozukluklarda, mutad doz her iki haftada bir 40 mg olup bazen başlangıç dozu olarak 80-160 mg (24 saat içinde 2-4 uygulama) verilebilir.

      Diğer ilaçlarla kombinasyonu
      Romatoid artrit veya Crohn hastalığına sahip hastalarda yapılan çalışmalarda infliksimab ile metotreksat veya azatiyoprin kombinasyonu hem infliksimaba karşı antikor oluşumunu engellemiş hem de hastalığın kontrol oranını yükseltmiştir. Bununla birlikte, ciddi enfeksiyon ve malignansi (lenfoma) riskleri kombinasyon tedavisinde daha yüksektir. Sarkoidoz hakkında ise kombinasyon tedavisi ile ilgili yeterli bilgi yoktur.

      İnfliksimab tek başına verilmeli veya infliksimaba karşı antikor gelişimini önlemek amacıyla infliksimabın düşük dozda glukokortikoid ile kombinasyonu (başka bir immünsupresif ilaç yerine) tercih edilmelidir.

      Advers etkiler
      TNFa antagonistlerinin neden olduğu major advers etkiler enfeksiyonlara eğilim (özellikle mikobakteriyel ve invaziv fungal enfeksiyonlar) ve infüzyon reaksiyonlarıdır. Ek olarak alopesi, oral kandidiazis, sellülit, pnömoni, görme alanı kayıpları, fatal pulmoner emboli ve antikardiyolipin antikorları gelişimine bağlı hiperkoagülabilite ayrı çalışmalarda birer hastada bildirilmiştir.[3-6,8]

      TNFa antagonistlerinin sarkoidoz dışındaki hastalıkların tedavisinde kullanımları sırasında nonkazefiye granülom oluşumları bildirilmiştir.[16-19] Bu granülomlar deri, akciğerler ve lenf nodlarında oluşmuştur. Sarkoid benzeri bu durum bazı hastalarda TNFa antagonistlerinin kesilmesiyle gerilerken bazı hastalarda ek olarak glukokortikoid verilmesi gerekmiştir.

      Endotelin Reseptör Antagonistleri
      Endotelin reseptör antagonistlerinin antifibrotik etkilerinden dolayı fibrotik komponentli interstisyel akciğer hastalıklarında faydalı olabileceği düşünülebilir. Pulmoner hipertansiyon gelişen sarkoidoz hastalarında endotelin reseptör antagonisti uygulanan bir çalışma halen sürmektedir.

      Mikofenolat Mofetil

      Mikofenolat mofetil lenfosit proliferasyonu ve aktivite inhibitörüdür. Kollajen doku hastalıklarına bağlı gelişen interstisyel akciğer hastalıklarının tedavisinde kullanılmıştır. Pulmoner sarkoidozdaki rolü bilinmemektedir fakat kütanöz, renal, santral sinir sistemi sarkoidozunda etkili olduğu vaka takdimleri vardır.[20-23] Bir vaka takdiminde, kutanöz ve kemik iliği sarkoidozlu bir hasta glukokortikoidler ve mikofenolat mofetile refraktör iken daha sonra verilen metotreksat ve mikofenolat mofetil kombinasyonuna yanıt vermiştir.[24]

      Nötropeni görülebilir ancak nötropeni riski diğer immünsupresif ilaçlara göre daha düşüktür. Bulantı ve kusma doz kısıtlayıcı olabilir.

      Mikofenolat mofetilin pulmoner sarkoidozda faydalı olup olamayacağının net olarak bilinebilmesi için yeni çalışmalara gerek vardır.

      Kaynaklar

      1. Statement on sarcoidosis. Joint Statement of the American Thoracic Society (ATS), the European Respiratory Society (ERS) and the World Association of Sarcoidosis and Other Granulomatous Disorders (WASOG) adopted by the ATS Board of Directors and by the ERS Executive Committee, February 1999. Am J Respir Crit Care Med 1999;160:736-55.
      2. Baughman RP, Lower EE, Drent M. Inhibitors of tumor necrosis factor (TNF) in sarcoidosis: who, what, and how to use them. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 2008;25:76-89.
      3. Pritchard C, Nadarajah K. Tumor necrosis factor alpha inhibitor treatment for sarcoidosis refractory to conventional treatments: a report of five patients. Ann Rheum Dis 2004;63:318-20.
      4. Ulbricht KU, Stoll M, Bierwith J, Witte T, Schmidt RE. Successful tumor necrosis factor alpha blockade treatment in therapy-resistant sarcoidosis. Arthritis Rheum 2003;48:3542-3.
      5. Yee AM, Pochapin MB. Treatment of complicated sarcoidosis with infliximab anti-tumor necrosis factor-alpha therapy. Ann Intern Med 2001;135:27-31.
      6. Baughman RP, Lower EE. Infliximab for refractory sarcoidosis. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 2001;18:70-4.
      7. Baughman RP, Drent M, Kavuru M, et al.; Sarcoidosis Investigators. Infliximab therapy in patients with chronic sarcoidosis and pulmonary involvement. Am J Respir Crit Care Med 2006;174:795-802.
      8. Rossman MD, Newman LS, Baughman RP, et al. A double-blinded, randomized, placebo-controlled trial of infliximab in subjects with active pulmonary sarcoidosis. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 2006;23:201-8.
      9. Judson MA, Baughman RP, Costabel U, et al.; Centogor T48 Sarcoidosis Investigators. Efficacy of infliximab in extrapulmonary sarcoidosis: results from a randomised trial. Eur Respir J 2008;31:1189-96.
      10. Crouser ED, Lozanski G, Fox CC, Hauswirth DW, Raveendran R, Julian MW. The CD4+ lymphopenic sarcoidosis phenotype is highly responsive to anti-tumor necrosis factor-alpha therapy. Chest 2010;137:1432-5.
      11. Field S, Regan AO, Sheahan K, Collins P.Recalcitrant cutaneous sarcoidosis responding to adalimumab but not to etanercept. Clin Exp Dermatol 2010;35:795-6.
      12. Patel SR. Systemic sarcoidosis with bone marrow involvement responding to therapy with adalimumab: a case report. J Med Case Reports 2009; 3:8573.
      13. Heffernan MP, Smith DI. Adalimumab for treatment of cutaneous sarcoidosis. Arch Dermatol 2006;142:17-9.
      14. Utz JP, Limper AH, Kalra S, et al. Etanercept for the treatment of stage II and III progressive pulmonary sarcoidosis. Chest 2003;124:177-85.
      15. Pocock JM, Vasconcelos JC, Ostör AJ. Assessment of anti-TNF-a efficacy in rheumatoid arthritis: is 3 months sufficient? Rheumatology 2008;47:1073-6.
      16. Skoie IM, Wildhagen K, Omdal R. Development of sarcoidosis following etanercept treatment: a report of three cases. Rheumatol Int 2010 DOI: 10.1007/s00296-009-1349-x
      17. Dhaille F, Viseux V, Caudron A, et al. Cutaneous sarcoidosis occuring during anti-TNF-alpha treatment: report of two cases. Dermatology 2010;220:234-7.
      18. Daien CI, Monnier A, Claudepierre P, et al. Sarcoid-like granulomatosis in patients treated with tumor necrosis factor blockers: 10 cases. Rheumatology (Oxford) 2009;48:883-6.
      19. Toussirot E, Berthelot JM, Pertuiset E, et al. Pulmonary nodulosis and aseptic granulomatous lung disease occuring in patients with rheumatoid arthritis receiving tumor necrosis factor-alpha-blocking agent: a case series. J Rheumatol 2009;36:2421-7.
      20. Moudgil A, Przygodzki RM, Kher KK. Successful steroid-sparing treatment of renal limited sarcoidosis with mycophenolate mofetil. Pediatr Nephrol 2006;21:281-5.
      21. Kouba DJ, Mimouni D, Rencic A, Nousari HC. Mycophenolate mofetil may serve as a steroid-sparing agent for sarcoidosis. Br J Dermatol 2003; 148:147-8.
      22. Pawate S, Moses H, Sriram S. Presentations and outcomes of neurosarcoidosis: a study of 54 cases. QJM 2009;102:449-60.
      23. Saketkoo LA, Espinosa LR. Experience of mycophenolate mofetil in 10 patients with autoimmune-related interstitial lung disease demonstrates promising effects. Am J Med Sci 2009;337:329-35.
      24. Kalajian AH, Van Meter JR, Callen JP. Sarcoidal anemia and leukopenia treated with methotrexate and mycophenolate mofetil. Arch Dermatol 2009;145:905-9.