Sarkoidozda Steroide Dirençli Hasta Tedavisi

Esra Uzaslan

Sarkoidoz hastalarında tedavi kararı alındığında en sıklıkla tercih edilen ilaçlar kortikosteroidlerdir. Ancak kortikosteroidler bazı olgularda hastalığın tedavisinde yetersiz kalabildikleri gibi, bazı sarkoidoz hastalarında kortikosteroid tedavisini kullanmayı engelleyecek ek hastalıklar veya durumlara olabilmektedir. Sarkoidoz hastalarının bir kısmı kortikosteroid tedaviyi tolere edemeyebilirler. Sarkoidozda steroide dirençli olgularda kullanılan ilaçlar genellikle immünosupresifler, immünomodulatörler, sitoksik ilaçlar ve antimalaryal ilaçlardır.[1] Sarkoidoz tedavisinde bu alternatif ilaçları kullanım indikasyonlarının başında steroid tedaviye direnç gelir. Bir olgunun steroid tedaviye dirençli olduğunu düşünebilmek için hastalığın yeterli dozda en az 3 ay sürmüş steroid tedavisine rağmen ilerlemeye devam etmesi gerekir. Sarkoidozda steroid dışı tedavilerin diğer kullanıldığı durumlar; olgunun kontrolü zor diabet, aşırı kiloluluk durumu, kas miyopatileri ve osteoporoz gibi kortikosteroid kullanamayacak bir hastalığa veya duruma sahip olması, en az bir kez steroid toksisitesi yaşaması, günlük steroid dozunun 10-15 mg prednizonun altına düşürülemiyor olması ve hastanın steroid tedavi almak istememesidir.[2]

Sarkoidozda steroid tedavi direnci olduğuna karar verirken tedavi uyumunun sorgulanması önem kazanır. Tedaviye yanıtsız olarak karar verdiğimiz bir olgu ilaç yan etkilerinden dolayı tedaviye uyumsuz ve ilaçlarını eksik doz kullanıyor olabilir. Sarkoidoz hastasında eşlik eden diğer komorbideteler hastanın semptomlarının ağırlaşmasına veya laboratuvar parametrelerinin olumsuz etkilenmesine neden olabilir ve bu durum tedavi yanıtsızlığı tablosu ile karışabilir. Solunum fonksiyon testlerinde kötüleşme, akciğer grafisi veya toraks tomografisi bulguların ilerlemesi sarkoidozda tedaviye yanıtsızlık olarak yorumlanmadan önce bu tabloları oluşturabilecek alt solunum yolları enfeksiyonları, kalp yetmezliği pulmoner hipertansiyon, pulmoner emboli açısından olgular değerlendirilmelidir.

Sarkoidoz olgularında son dönem fibrosizi tedaviye yanıtsız olabilir. Son dönem fibrosiz ile tedaviye rağmen aktif enflamasyonu devam eden dirençli olguyu ayırmak bundan sonraki dönemde kullanılacak ilaçların kararı açısından önemlidir. Her iki tür olguda da akciğer grafisi bulguları benzer olsa bile solunum fonksiyon testi parametrelerinin birkaç yıl stabil kalması aktif enflamasyondan çok son dönem fibrosizin lehinedir.

Steroide dirençli olduğuna karar verilen olguda en sıklıkla kullanılan ilaçlar metotreksat, azatiyoprin, leflunomid ve antimalaryallardır.[3]

Steroid direnci olan olgularda kullanılan steroid dışı ilaçlara yanıt olup olmadığına karar vermek için steroid tedavisine yanıt parametreleri kullanılır. Hastanın semptomlsarının özellikle dispne, öksürük, hemoptizi, göğüs ağrısı ve halsizliğinin azalması, radyolojik bulguların gerilemesi, FVC’de veya total akciğer kapasitesinde %10-15’lik, DLCO’da %20’lik bir artış olması, arter kan gazlarında özellikle PaO2‘de 4 mmHg veya üstünde artış saptanması tedaviye yanıt olarak değerlendirilebilir. Ayrıca ilerleyici nefes darlığı olan olgularda semptomların düzelmesi ve solunum fonksiyon parametrelerinin 3-6 ay süre ile sabitlenmesi de tedaviye yanıt olarak düşünülebilir.

Metotreksat

Sarkoidoz olgularında en sıklıkla kullanılan steroid dışı, immünosupresif ve antienflamatuar özelliği olan ilaçtır. Hastada tedavi öncesi tam kan sayımı, karaciğer fonksiyon testleri, kreatinin, albumin, hepatit B ve hepatit C taramaları yapılmalıdır. Karaciğer fonksiyon testleri; aminotransferazlar normalin 2 katının üstünde olan olgularda, kronik hepatit B ve C olgularında, eşlik eden karaciğer hastalığı olduğu durumlarda metotreksat tedavisi kullanılmamalıdır.[4,5] Kreatinin klirensinin 30 mL/dk’nın altına indiği olgular içinde bu durum geçerlidir. Hamilelerde kullanılmaması gerekir. İlaç oral veya intravenöz olarak kullanılır; haftada 7.5 mg/gün başlanıp her iki haftada bir 2.5 mg dozu arttırılarak haftada 10-15 mg dozuna çıkılır ve tedavi 3-6 ay sürdürülür. Metotreksat tedavisi sırasında 1 mg/gün folik asit kullanılması ve her ay tam kan sayımı yaptırılması gerekir. Karaciğer fonksiyon testleri ise tedavinin ilk üç ayında her ay, takiben 2-3 ayda bir yapılmalıdır. Karaciğer toksisitesi açısından iyi izlem gereklidir. Buna rağmen klinik olarak bulgu vermeyen toksisite gelişebilir, bu nedenle 18-24 aylık tedavi sonunda total doz 1 gramı geçer ise veya karaciğer fonksiyon testleri bir yıl içinde bile yükselir ise karaciğer biyopsisi yapmak gerekebilir.

Metotreksatın önemli yan etkileri vardır. Total metotreksat dozu 5 gramın üzerine çıkıldığı durumlarda olguların %10’unda karaciğer fibrosizi gelişebilir. Diğer yan etkiler bulantı, deri döküntüsü, lökopeni ve alopesidir. Akciğer fibrosizine neden olabilecek interstisyel akciğer hastalığı gelişebilir. Metotreksatın neden olduğu interstisyel akciğer hastalığını sarkoidoza sekonder gelişen interstisyel akciğer hastalığından ayırmak zordur. Metotreksatın neden olduğu akciğer hasarında ilacın ilk başladığı haftalarda ortaya çıkan, balgamın eşlik etmediği kuru vasıfta öksürük, dispne, periferik eozinofili vardır. Tipik radyolojik bulgular diffüz veya yamalı tarzda buzlu cam görünümleri, sentrilobular nodüller, retiküler opasiteler ve plevral effüzyondur.[6] İlacın kesilmesi ile iyileşme olması beklenir.

Azatiyoprin

Azatiyoprin RNA ve DNA sentezini inhibe ederek lenfosit proliferasyonunun etkileyen bir immünosupresiftir. Sarkoidozda genellikle tek başına değil steroidlerle birlikte kullanılmasına rağmen, metotreksata yanıt vermeyen, yan etki veya toksisitesi nedeni ile kullanılamayan olgularda da tedavide yer alır.[7] Azatiyoprin tedavisine başlanmadan önce tam kan sayımı hemoglobin, serum albumin, aminotransferaz kreatinin, beyaz küre, trombosit sayımları yapılmalı ve doz artırımı döneminde her hafta sabit doza ulaşıldıktan sonra da her 8-12 haftada bir izlenmelidir. Karaciğer enzimlerinin de her 8-12 haftada bir izlenmesi önerilir. Azatiyoprin tedavisine günde 50 mg oral tek dozla başlanıp, her 2-3 haftada bir 25 mg arttırılarak ilacın gastrointestinal yan etkilerinden kaçınılmaya çalışılır. Günlük doz 2 mg/kg başına ve maksimum doz 200 mg/günü aşmayacak şekilde planlanmalıdır. Olguda böbrek yetmezliği varsa veya yan etkiler gelişir ise doz azaltmak gerekir. Beyaz küre sayısı mm3’de 4,000 hücrenin altına indiği durumlarda doz azaltılır. Tedaviye yanıtı belirleyebilmek için ilacın 3-6 ay kullanılması gereklidir.

Azatiyoprin toksisitesinin nedeni ilacın metabolitleri ve tiyopurin-S-metil transferaz (TPMT) enzim aktivitesi ile ilişkilidir. Bu enzimin aktivitesi genotip testleri veya serum TPMT enzim aktivite düzeyi ile ölçülebilir. Düşük enzim aktivite seviyeleri ilaç toksisitesi gelişebileceğini gösterir.[8] Genotip testleri normal olgularda bile kemik iliği baskılanması ve hepatotoksisiste gelişebilir.

İlacın yan etkileri yoğunlukla gastrointestinal sisteme ait olup bulantı, kusma, diyaredir. İlacın yemeklerle birlikte alınması dispeptik semptomları azaltır. Ateş basması, halsizlik, ateş diğer yan etkilerdir. İlaç hematolojik sistemde bütün hücrelerin azalmasına neden olabilir. Karaciğer enzimlerinde yükselme yapabilir. Azatiyoprin teratojen olduğu için gebelerde kullanılamaz.

Klorokin ve Hidroksiklorokin

Anti-malaryal ilaçlar immünmodülatörler olmakla birlikte sarkoidozda kullanımları çok sık değildir. Klorakin genel olarak deri sarkoidozunun tedavisinde kullanılmakta olup yan etkileri ve toksisiteleri nedeniyle pulmoner sarkoidozda kullanım oldukça sınırlıdır.[9] Anti malaryal ilaçlar doz arttıkça bulantıya neden olabilirler. En önemli yan etkileri geri dönüşümsüz retinopati ve körlük yapmalarıdır. Bu nedenle olgular her 6 ayda bir kez ilaç toksistesine bağlı retinit ve korneal lezyonlar açısından değerlendirilmelidir. İlaçların dozu 250-750 mg arasında değişmektedir. Anti malaryal ilaçların kullanılabilmesi için hastanın glikoz-6-fosfat dehidrogenaz düzeyleri normal olmalıdır. Tedavi 6-9 ay her gün veya gün aşırı olarak devam eder.

Leflunomid

Sarkoidoz tedavisinde kullanımı tartışmalı olan bir antimetabolittir. İlaç günde 20 mg dozunda kullanılabilir.[10]Ancak leflunomid kronik hepatit hastalarında, karaciğer fonksiyon bozukluğu olanlarda kullanılamayacağından, tedavi öncesi bütün olgularda tam kan sayımı, albumin, aminotransferazlar, kreatinin, hepatit B ve C kontrolleri yapılmalıdır.[5] Metotreksata göre gastrointestinal yan etkileri daha azdır. Metotreksat ile birlikte veya tek başına kullanılabilir. Metotreksatı tolere edemeyen olguların leflunomidi tolere edebildiği gözlemlenmiştir. Tedaviye yanıtın solunum fonksiyonlarında düzelmeye yansıyabilmesi için 6-12 haftalık süre beklenmelidir.

İlacın en sık bildirilen yan etkileri karın ağrısı, bulantı, diyare, periferik nöropati ve hepatotoksitedir. Hepatotoksisite gelişme riski karaciğer fonksiyon bozukluğu durumlarında, yoğun alkol kullanıcılarında, hepatit hastalarında daha yüksektir. Leflunomid kullanan olgularda karaciğer fonksiyon testleri ilk üç ay 2 – 4 haftada bir, takiben 8 – 12 haftada bir kontrol edilmelidir. Alkol ile birlikte kullanılamaz. Leflunomid kullanan kadın ve erkeklerde mutlak kontrasepsiyon önlemleri alınmalıdır.

Tümor Nekroz Faktör (TNF) Antagonistleri

Sarkoidoz olgularında tümor nekroz faktörün granüloma oluşumundaki rolü nedeniyle bu ajanların tedaviye dirençli olgularda kullanılmaları denenmiştir.[11,12] TNF-a blokerleri sarkoidozun tedavisinde ≥15 mg/ gün kortikosteroid dozuna ve ikinci kuşak ilaçlar kullanılmasına rağmen hastalık devam ediyor ise kullanılmaktadır. İnfliksimab, adalimumab, etanersept, golimumab bu amaçla kullanılan TNF-a blokerleridir. Bu tedaviler ile ilgili en önemli problem farklı yanıt oranları ve yan etkileridir. TNF antagonistleri kullanılacak bütün olgular tedavi başlanmadan önce hepatit ve tüberküloz açısından taranmalıdır. Tedavi sırasında olgular mikobakteriyal ve invazif fungal enfeksiyonların riskinde artış ve infüzyon reaksiyonları açısından izlenmelidir.

Diğer Tedaviler

Sarkoidozda steroide dirençli hastaların tedavisinde siklofosfomid, klorombusil, pentoksifilin gibi diğer etken maddeler denenmekle birlikte tedavi yanıtlarındaki farklılık ve ağır yan etkileri bu ilaçların kullanımını azaltmaktadır. Bu tür ilaçlar, ancak sarkoidozda steroide dirençli olgularda diğer immünosupresifler denendikten sonra üçüncül seçenek olarak kullanılabilmektedirler.

Siklofosfamid
Lenfosit sayı ve fonksiyonlarını etkileyen, günde tek doz kullanılabilen immünosupresif, antienflamatuar ilaçlardan biridir. Tek başına veya düşük doz steroid ile birlikte kullanılabilir. Tedaviye yanıtın görülebilmesi için 3-6 aylık bir tedavi süresinin geçmesi beklenir. İlaç günde tek doz 25-50 mg olarak başlanıp, dozu yavaş yavaş 25 mg olarak arttırılırken, beyaz küre sayısı haftada bir veya 2 haftada bir ölçülerek 4,000 ile 7,000/ mm3 arasında tutulabilmesi amaçlanır. Günlük dozun 150 mg’ın üzerine çıkmaması amaçlanır. Tedaviye dirençli olgularda intermittan intravenöz tedaviler denenmiştir. İlacın kemik iliği supresyonu dışında diğer yan etkileri hemorajik sistit, stomatit, hepatotoksisite, bulantı ve diyaredir. Siklofosfamid infertilite nedeni olabileceği gibi, teratojen de olduğu için olgularda mutlak kontrasepsiyon uygulanmalıdır. Pentoksifilin

Sarkoidozun immünolojik mekanizmasında alveoler makrofajlardan salınan TNF-a sentezini inhibe ederek, granülom oluşumunu engellediği düşünülen pentoksifilinin steroide dirençli sarkoidoz hastalarında kullanımı sınırlıdır ve olgu serileri halinde bildirilen çalışmalarda tedavi yanıtları farklılıklar göstermektedir. Ksantin grubundan bir ilaç olduğundan yan etkileri diğer ksantinler benzer olup gastrointestinal yakınmalar şeklindedir.

Mikofenolat mofetil
Pulmoner sarkoidozda kullanımı ve etkisi sınırlı olan bu ilacın etki mekanizması lenfosit proliferasyonu ve aktivitesinin inhibisyonu şeklindedir. Tek başına veya steroid ile birlikte nadiren tedaviye dirençli olgularda kullanılabilmektedir.

Kullanılmaları önerilmeyen ilaçlar

Sarkoidozda yeterli yanıt alınmaması ve yan etkileri nedeni ile kolsişin, siklosporin ve klorombusilin kullanımı önerilmemektedir. Bu ilaçların steroide dirençli sarkoidozda kullanımı ile ilgili olgu serileri yayınlanmakla birlikte tedavi yanıtları düşüktür.

Kaynaklar

  1. Baughman RP, Culver DA, Judson MA. A concise review of pulmonary sarcoidosis. Am J Respir Crit Care Med 2011;183:573-81.
  2. Baughman RP, Costabel U, du Bois RM. Treatment of sarcoidosis. Clin Chest Med 2008; 29:533-48.
  3. Paramothayan S, Lasserson TJ, Walters EH. Immunosuppressive and cytotoxic therapy for pulmonary sarcoidosis. Cochrane Database Syst Rev 2006;(3):CD003536.
  4. Baughman RP, Winget DB, Lower EE. Methotrexate is steroid sparing in acute sarcoidosis: results of a double blind, randomized trial. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 2000;17:60-6.
  5. Saag KG, Teng GG, Patkar NM, et al. American College of Rheumatology 2008 recommendations for the use of nonbiologic and biologic disease-modifying antirheumatic drugs in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2008;59:762-84.
  6. Inokuma S, Kono H, Kohno Y, et al. Methotrexate-induced lung injury in patients with rheumatoid arthritis occurs with peripheral blood lymphocyte count decrease. Ann Rheum Dis 2006;65:1113-4.
  7. Lewis SJ, Ainslie GM, Bateman ED. Efficacy of azathioprine as second-line treatment in pulmonary sarcoidosis. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 1999;16:87-92.
  8. Bakker JA, Drent M, Bierau J. Relevance of pharmacogenetic aspects of mercaptopurine metabolism in the treatment of interstitial lung disease. Curr Opin Pulm Med 2007;13:458-63.
  9. Baughman RP, Lower EE. Evidence-based therapy for cutaneous sarcoidosis. Clin Dermatol 2007;25:334-40.
  10. Baughman RP, Lower EE. Leflunomide for chronic sarcoidosis. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 2004;21:43-8.
  11. Baughman RP, Lower EE, Drent M. Inhibitors of tumor necrosis factor (TNF) in sarcoidosis: who, what, and how to use them. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 2008;25:76 -89.
  12. Morgenthau AS, Iannuzzi MC. Recent advances in sarcoidosis. Chest 2011;139:174-82.