Nüks Sarkoidozda Tedavi

Tülin Çağatay

Tedavide Kullanılabilecek İlaçlar

Nüks sarkoidoz tedavisinde kullanılabilecek ilaçlar NSAID, inhale kortikosteroidler, kortikosteroidler (20- 40 mg/gün), azatiyoprin, metotreksat, siklofosfamid, hidroksiklorokin ve TNF-alfa antagonistleridir.[26]

Metotreksat
Kortikosteroide dirençli nörosarkoidozda ilk seçenek immünsupresif olarak önerilmektedir. Bazı araştırıcılara göre ise hastalığı baskıladığı ancak tedavi edemediği öne sürülmektedir. Tedavi kesildikten sonra nüks sıktır.[2] Oral yolla 7.5 mg/hafta dozu ile başlanır, 10-15 mg/hafta doza ulaşıncaya kadar iki haftada bir 2.5 mg artırılır. Tedaviye en az 4-6 ay devam edilir. Azatiyoprin

Kullanım dozu oral olarak 50-150 mg/gün’dür. Dirençli nörosarkoidozda yararlı olabileceği vurgulanmaktadır.[27]

Siklofosfamid
Sınırlı sayıda hastada kullanılmış olan toksik ilaçtır.[28]

Ketokonazol

Hiperkalsemisi olan sarkoidozlu hastalarda önerilmektedir.

Radyasyon
Nörosarkoidozlu olgularda yararlı olabilir. Klorokin

Önceleri cilt sarkoidozunda önerilen klorokin tedavisi ile kronik pulmoner sarkoidoz ve nörosarkoidoz olgularında da iyi sonuç alındığı ve nüks oranlarını azalttığı bildirilmiştir.[19]

Leflunamid
Pulmoner ve ekstra pulmoner progresif sarkoidoz hastalığında, steroid azaltmada, monoterapide veya ek tedavilerde kullanılabilir bir ajan olarak önerilmektedir.[29]

Pentoksifilin

Mononükleer hücrelerden TNF-alfa üretimini inhibe ederek etkisini göstermektedir. Tedavi etkinliğini kanıtlayan yeterli sayıda çalışma yoktur. Akut pulmoner hastalıkta denenmiştir. Kullanım dozu oral yoldan 400-1,200 mg/gün’dür.[30] Tabak’ın[31] çalışmasında indometasin ve pentoksifilin ile tedavi yanıtının %90 civarında olduğu ve hiç nüks görülmediği belirtilmiştir. Buna karşılık kortikosteroid ile tedavi yanıtının %95 olduğu nüks oranı ise %27 olarak bulunmuştur.

Sarkoidoz tedavisinde leflunamid, mikofenolat, siklofosfamid, klorambusil, siklofosfamid, azatiyoprin, kolşisin, pentoksifilin ve talidomit, tedavilerinin sonuçları ile ilgili yeterli veri olmadığı bildirilmiştir.[20]

TNF-alfa antagonistleri
Kullanımları son yıllarda artmasına rağmen, geniş çaplı çalışma ve uzun dönem sonuçları ile ilgili veriler olgu bildirileri şeklinde ve sınırlıdır. Deri, göz, santral sinir sistemi, gastrointestinal sistem, karaciğer ve akciğer sarkoidozu tedavisinde infliksimabın etkinliği gösterilmiştir.[32]

Lahmer ve ark.[33] çalışmalarında TNF-alfa antagonistleri ile 12 aylık tedavi sonucu sarkoidoz semptomlarında hızlı cevap alındığını fakat splenomegali gibi bazı ek tutulumların cevapsız kaldığını bildirmişlerdir. Tedavinin optimal dozu ve süresi henüz tam belirlenememiştir.

Sonuç olarak; nüks sarkoidozda hastalığın başlangıcında olduğu gibi hastalığın aktivitesi ve tedavi endikasyonları belirlenip ona gore tedavi planı yapılmalıdır. Tedavide ilk seçenek kortikosteroidler olmalı ve mümkün olduğunca uzun sureli kullanılmalıdır. Kortikosteroidlere yanıt alınamadığı ve yan etkilerin yoğun olduğu durumlarda ise önerilen alternatif tedaviler yararlı olabilir. Aynı zamanda bu tedavilerin steroid koruyucu ajan olarak da kullanılabilir.

Kaynaklar

  1. Nunes H, Bouvry D, Soler P, Valeyre D. Sarcoidosis. Orphanet J Rare Dis 2007;2:46.
  2. Statement on sarcoidosis. Joint Statement of the American Thoracic Society (ATS), the European Respiratory Society (ERS) and the World Association of Sarcoidosis and Other Granulomatous Disorders (WASOG) adopted by the ATS Board of Directors and by the ERS Executive Committee, February 1999. Am J Respir Crit Care Med 1999;160:736-55.
  3. Nagai S, Handa T, Ito Y, Ohta K, Tamaya M, Izumi T. Outcome of Sarcoidosis. Clin Chest Med 2008;29:565-74.
  4. Lynch JP, Yan Ling Ma, Koss MN, White ES. Pulmonary sarcoidosis. Semin Respir Crit Care Med 2007;28:53-74.
  5. Lynch JP, White ES. Pulmonary sarcoidosis. European Respiratory Monograph 2005;105-29.
  6. Inui N, Matsui T, Suda T, Chida K. Anti-endothelial cell antibodies in patients with sarcoidosis. Chest 2008;133:955-60.
  7. Consensus conferance: activity of sarcoidosis. Third WASOG meeting, Los Angeles, USA, September 8- 11, 1993. Eur Respir J 1994;7:624-7.
  8. Sharma O. Pulmonary sarcoidosis and corticosteroids. Am Rev Respir Dis 1993;147:1598-600.
  9. Lynch, Kazerooni E, Gay S. Pulmonary sarcoidosis. Clin Chest Med 1997;18:755-85.
  10. Kumbasar ÖÖ. Sarkoidoz tedavisi. İçinde: Alper D, Kumbasar ÖÖ, editörler. Güncel Bilgiler Işığında Sarkoidoz. Ankara: Bilimsel Tıp Yayınevi; 1999. s. 121-7.
  11. Gottlieb JE, Israel HL, Steiner RM, Triolo J, Patrick H. Outcome in sarcoidosis. The relationship of relapse to corticosteroid therapy. Chest 1997;111:623-31.
  12. Erbaycu AE, Uçar ZZ, Çakan A, Özsöz A. Sarkoidozda remisyon ve nüks: sistemik kortikosteroid tedavi ile ve tedavisiz takip sonuçları. Solunum 2006;8:18-22.
  13. Judson MA. An approach to the treatment of pulmonary sarcoidosis with corticosteroids: the six phases of treatment. Chest 1999;115:1158-65.
  14. Reich JR. Mortality of intrathoracic sarcoidosis in referral vs population-based settings: influence of stage, ethnicity, and corticosteroid therapy. Chest 2002;121:32-9.
  15. Hunnighake GW, Gilbert S, Pueringer R, et al. Outcome of the treatment for sarcoidosis. Am J Respir Crit Care Med 1994;149:893-8.
  16. Rizatto G, Montemurro L, Colombo P. The late follow-up of chronic sarcoid patients previously treated with corticosteroids. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 1998;15:52-8.
  17. Moller DR. Rare manifestations of sarcoidosis. European Respiratory Monograph 2005;10:233-50.
  18. Duru S, Sever Ö, Oktay B, Bardakçı İ, Ardıç S. Sarkoidoz: 2001-2009 yılları arası izlem sonuçları. Solunum Hastalıkları 2010;21:1:1-4
  19. Baltzan M, Mehta S, Kirkham TH, Cosio MG. Randomized trial of prolonged chloroquine therapy in advanced pulmonary sarcoidosis. Am J Respir Crit Care Med 1999;160:192-7.
  20. King CS, Kelly W. Treatment of sarcoidosis. Dis Mon 2009;55:704-18
  21. Johns CJ, Michele TM. The clinical management of sarcoidosis. A 50-year experience at the John Hopkins Hospital. Medicine (Baltimore) 1999;78:65-111.
  22. Iannuzzi MC, Rybicki BA, Teirstein AS. Sarcoidosis. N Engl J Med 2007;357:2153-65.
  23. Hiyama K. Corticosteroid therapy for sarcoidosis. Nihon Rinsho 2002;60:1827-33.
  24. Aydın G. Sarkoidoz tedavisi. Türkiye Klinikleri Göğüs Hastalıkları Özel Dergisi 2009;2:99-106.
  25. Çağatay T. Sarkoidozda aktivite kriterleri ve hastalığın seyri. Türkiye Klinikleri Göğüs Hastalıkları Özel Dergisi 2009;2:82-8.
  26. Macedo P, Coker RK, Partridge MR. Is there a uniform approach to the management of diffuse parenchymal lung disease (DPLD) in the UK? A national benchmarking exercise. BMC Pulm Med 2007;7:3.
  27. Agbogu BN, Stern BJ, Sewell C, Yang G. Therapeutic considerations in patients with refractory neurosarcoidosis. Arch Neurol 1995;52:875-9.
  28. Demeter SL. Myocardial sarcoidosis unresponsive to steroids. Treatment with cyclophosphamide. Chest 1988;94:202-3.
  29. Sahoo DH, Bandyopadhyay D, Xu M, et al. Effectiveness and safety of leflunomide for pulmonary and extrapulmonary sarcoidosis. Eur Respir J 2011;38:1145-50.
  30. Zabel P, Entzian P, Dalhoff K, Schlaak M. Pentoxifylline in treatment of sarcoidosis. Am J Respir Crit Care Med 1997;155:1665-9.
  31. Tabak L. Sarkoidoz Olgularında uzun dönem izlem sonuçları. Solunum 2001;3:86-90,
  32. Pritchard C, Nadarajah K. Tumour necrosis factor a inhibitor treatment for sarcoidosis refractory to conventional treatments: a report of five patients. Ann Rheum Dis 2004;63:318-20.
  33. Lahmer T, Knopf A, Lanzl I, Heemann U, Thuermel K. Using TNF-alpha antagonist Adalimumab for treatment for multisystem sarcoidosis: a case study. Rheumatol Int 2011 DOI: 10.1007/s00296-011-1968.

Sarkoidoz hastalığı çoğunlukla tedavi gerektirmeyen, üçte birinden fazlası kendiliğinden iyileşen kronik granülomatöz bir hastalıktır. Halen olguların büyük çoğunluğuna tesadüfen tanı konulmaktadır. Günümüzde sarkoidoz tedavisi başlangıçtan itibaren tartışmalıdır ve kesin genel kriterleri olmadığı için olgu bazında değerlendirilmektedir. Hastaların 2/3’si 12-36 ay içinde spontan iyileşir fakat bazen spontan iyileşme birkaç yıl alabilir.[1,2]

Hastalığın doğal seyri ve prognozu oldukça değişkendir. Hastalığın prognozu, başlangıç şekli, tutulan organ ve doku yaygınlığı ile ilişkilidir. Eritema nodozum ve bilateral hiler adenopati (BHL) ile akut başlayan veya asemptomatik BHL olan formları iyi seyirlidir. Ayrıca HLA-DR17[3] taşıyan olgularda hastalığın kronikleşmediği, buna karşılık DR14[6] ve DR15[2] taşıyanlarda kronik hastalık geliştiği bildirilmiştir.

Diğer iyi ve kötü prognoz göstergeleri aşağıdaki gibi özetlenebilir.[3]

İyi prognoz göstergeleri:

  • Akut başlangıç
  • Löfgren sendromu
  • Asemptomatik bilateral hiler lenfadenopati

Diğer kötü prognoz göstergeleri:

  • Siyah ırk
  • Geç yaşta başlangıç (>40)
  • Sinsi başlangıç
  • Hiperkalsemi
  • Multiple ekstrapulmoner tutulum (nörolojik, kardiyak, vb.)
  • Kor pulmonale
  • Nefrokalsinozis
  • Üst hava yolu tutulumu
  • Hepatomegali
  • Splenomegali
  • Lupus pernio
  • Kronik üveit
  • Kistik kemik lezyonları
  • Nazal mukozal sarkoidoz

Radyolojik olarak BHL’siz pulmoner tutulum olan sarkoidoz formları, kronik seyirli ve kötü prognozlu olup fibrozise ilerleyebilir. Hastalığın seyrini ve prognozunu önceden belirlemek zordur, en iyi belirteç hastalığın yaygınlığıdır. Hastalık aktivitesi serum ACE, galyum tutulumu, BAL bulguları ile belirlense bile, klinik sonuçları, tedavi cevabını ve prognozu predikte etmez. Anti-endotelyal hücre antikorları gibi bazı belirteçler hastalığın seyri ile ilgili öngörüde yararlı olabileceği belirtilmektedir.[3-6]

Radyolojik olarak Evre I’de (sadece BHL) spontan remisyonun %60-80, Evre II’de (BHL ve parankimal infiltratlar) %60, Evre III’de (sadece parankimal infiltrasyonlar) %30’dan az olduğu bildirilmektedir.[7]

Önceki yıllarda yapılan çalışmalarda sarkoidozda spontan remisyon %23, progresif ve kronik hastalık %10-30 arasında bildirilmiştir.[8,9]

Sarkoidoz kronik hastalık olması nedeniyle nükslerle seyreder ve başlangıçta tedavi gerektirmeyen olgularda bile hastalık nüks ettiğinde tedavi edilmesi gerekebilir. Tedavi azaltılırken veya kesildikten sonra klinik, radyolojik ve laboratuvar bulgularının yeniden ortaya çıkması nüks olarak kabul edilmektedir.

Kortikosteroid tedavi alanlarda nüks oranlarının almayanlara göre fazla olduğunu belirten çalışmalar olduğu gibi, tam tersini belirten çalışmalar da mevcuttur. Çalışmalarda spontan remisyon olan olgularda klinik alevlenmenin nadir olduğu, tedavi gören olgularda ise tedavi kesildikten sonra nüksün sık olduğu bildirilmiştir.[10-13]

Fakat kortikosteroid tedavinin nüks riskini nasıl artırdığı açık değildir. Tedavi kesildikten sonra hastaların üçte birinde, ortalama iki yıl içinde hem semptomlar hem de radyolojik ve fonksiyonel parametrelerde yeniden bozulma ve mortalitede artış olabileceği bildirilmiştir.[2,14] Çalışmalarda steroid tedavi ile semptomatik düzelme sağlandığı, buna karşılık uzun dönem etkilerinin çok olumlu olmadığı bildirilmiştir.

Genel olarak önceki çalışmalarda nüks oranları kortikosteroid almayan olgularda %20-%50, %16-%74, steroid alanlarda %13,5-%75 gibi değişik oranlarda bildirilmiştir.[2,8,15,16]

Buna karşılık daha sonraki yıllarda sarkoidoz nükslerinin nadir olduğu belirtilmiştir. Genelde göz ve nörolojik sarkoidoz şeklinde ve geç dönemde nüks oluştuğu bildirilmiş, Löfgren sendromu ve eritema nodozumun nüksleri de tanımlanmıştır.[17]

Nükslerin genellikle %50’sinin steroid kesilmesinden iki ila altı ay sonrasında oluştuğu, 12 ay gibi daha geç dönemlerde de gelişebileceği bildirilmiştir. Başka çalışmada nükslerin %20’si steroid tedavinin kesilmesinden bir yıl sonra, %10’unda ise iki yıl sonra görüldüğü belirtilmiştir.[13]

Gottlieb ve ark.[11] spontan remisyonlu grupta nüks oranlarını %8 tedavi grubunda ise %74 olarak bildirmişler.

Ülkemizde yapılan bir çalışmada 79 hastanın 16’sında (%20) nüks bildirilmiştir.[18] Erbaycu ve ark.[15] çalışmasında kortikosteroid tedavinin prognoza etkisi 69 pulmoner sarkoidoz (45 olgu da ekstratorasik tutulum) olgusunda araştırılmıştır. Hastalar ortalama 33.6 ay izlenmiş ve tedavi alanlarda tedavi süresi 19.8 ay bildirilmiştir. Olgularının büyük çoğunluğu Evre I ve Evre II de olup, tedavi alanlarda, almayanlara göre remisyon (%80.9 ve %55.5) ve nüks (%14.6 ve %8) daha yüksek bildirilmiştir. Stabil seyrin (%16.6 ve %37) daha düşük olduğu belirtilmiştir. Tedavi alan ve stabil kalan grupta %10’unda nüks gözlendiği belirtilmiştir. Sonuç olarak tedavinin nüksü etkilemediği söylenmiştir. Diğer çalışmalardaki tedavinin nüksü artırdığı sonucunu ise o çalışmalardaki olguların ileri evre olduğu ile açıklamışlardır.[11,12,19]

Nagai ve ark.[3] çalışmasında ekstratorasik tutulumu olmayan sarkoidozlu hastalar steroid tedavi alıp, almamasına göre iki gruba ayrılmış ve her iki grupta radyolojik olarak kalan lezyonlar yönünden fark görülmediği bildirilmiştir.

Sarkoidozun doğal seyri bilinmediği için hangi olguda spontan remisyon, hangi olguda tedavi gerektiği, hangi olguda nüks olabileceğini önceden kestirmek mümkün değildir. Bronkoalveoler lavaj galyum sintigrafisi sonuçları, ne tedavi, ne nüks ne de prognozu öngörmez.[13]

Eski yıllardan bu yana sarkoidozda nüksün sık olduğunu ve bunu önlemek için, steroid tedavi başlanmışsa tedavinin yavaş azaltılıp uzun süreli kullanılması önerilmektedir. Kortikosteroidler ne kadar uzun süre kullanılırsa nüks oranlarının o kadar azaldığı belirtilmektedir. Bir yıl tedavi alan kişilerde nükslerin çok azaldığı gösterilmiştir.[13,15]

Sarkoidozlu hastaların %30-70’i sistemik tedavi gerektirmez, tedavi konusunda tam bir fikir birliği yoktur en önemli tedavi endikasyonu ise organ fonksiyonlarının bozulmasıdır. Bununla birlikte hastalığın sebebi bilinmediği için spesifik tedavisi de yoktur.[20-22]

Sarkoidoz tedavisinde ilk seçenek olan kortikosteroidlerin ne protokolü ne endikasyonu 50 yıllık deneyimde bile tam belirlenememiştir. Spontan remisyon insidansı yüksektir, steroid ile oluşan remisyonda da nüks oranı yüksektir. Hastalığın progresyonunu predikte eden belirteç yoktur, çünkü doğal seyri bilinmemektedir.

Sistemik steroid tedavi için hem başlangıçta hem nükste kabul görmüş kesin tedavi gerektiren durumlar şunlardır:[23,24]

  • Progresif pulmoner tutulum
  • Akciğer grafisinde persistent infiltratlar veya progresif akciğer fonksiyon kaybı olan asemptomatik pulmoner hastalık
  • Kardiyak hastalık
  • Nörolojik hastalık
  • Hipofiz tutulumu
  • Lokal tedaviye yanıt vermeyen göz hastalığı
  • Renal sarkoidoz
  • Hiperkalsemi ve hiperkalsiüri
  • Diğer semptomatik veya progresif ekstrapulmoner hastalıklar
  • Trombositopeni
  • Üst solunum yolu darlığı
  • Miyopati ve miyozis
  • Büyük lenfadonopatiler ve şekil bozukluğu yapan cilt lezyonları
  • Eklem kas-kemik tutulumu
  • Tükrük bezi tutulumu
  • Karaciğer fonksiyon bozukluğu veya hepatomegali
  • Hipersplenizm, splenomegali
  • Ateş, kilo kaybı ve iştahsızlık gibi sistemik bulgular

Nüks sarkoidozda ve hastalığın tüm formlarında tedavi öncesi hastalığın aktivitesi belirlenmeli ve tedavi verilecekse ona göre planlanmalıdır. Ayrıca aktif hastalığın mutlaka tedavi edilmesi zorunluluğu olmadığını da göz önünde bulundurmamız gerekmektedir. Örneğin Löfgren sendromu aktif hastalık formudur fakat tedavisiz kendiliğinden iyileşebilmektedir.[25]

Nüks sarkoidoz başlangıçta olduğu gibi öncelikle kortikosteroidlerle tedavi edilmelidir. Başlangıçta 2-6 hafta yüksek doz kortikosteroid öneren çalışmalar[13,15] olduğu gibi, nükslerin %90’ında 15-20 mg/gün steroid dozunun yeterli olduğunu söyleyen çalışmalar da mevcuttur, ancak çalışmaların ortak noktası uzun süreli kullanılmasının uygun olacağıdır. Eğer nüks olan hasta steroid tedaviyi tamamen bırakamıyorsa düşük dozda idame tedaviler uygulanabilir. Alternatif antienflamatuar ilaçlar ise ciddi nükslerde ve steroid koruyucu olarak düşünülmelidir.[11,13]