Etiyoloji ve Genetik Faktörler

Ali Nihat Annakkaya

Genetik

Genetik ve konak faktörleri sarkoidoz patogenezinde önemlidir. İkizler üzerinde yapılan çalışmalarda tek yumurta ikizlerinde, çift yumurta ikizlerinden daha fazla sıklıkta hastalığın birlikteliği gösterilmiştir.[7] ABD’de siyah ırkta sarkoidoz diğer etnik gruplara göre daha sık görülmekte ve genellikle daha ciddi ve kronik seyretmektedir. Dünya üzerinde sarkoidozun daha sık gözlendiği etnik dağılımlar bildirilmiştir.[8] ACCESS çalışmasında kardeşinde veya ana-babasında sarkoidoz olan olgularda kontrol grubundan daha fazla sarkoidoz gösterilmiştir.[9] Son dönemde Türkiye’den yayınlanan 293 sarkoidozlu olgunun epidemiyolojik özelliklerini irdeleyen çalışmada sadece 3 olgunun birinci derecede yakınlarında ailesel sarkoidoz saptanmıştır.[10]

Sarkoidozda klinik fenotipleri tetikleyen genetik faktörlerin öğrenilmesi en büyük hedefler arasındadır. Genetik ilişkiyi destekleyen biri Alman, diğeri Amerikan zenci sarkoidozlu aileler üzerinde yapılmış 2 önemli çalışma mevcuttur. Alman çalışmasında majör histokompatibilite kompleksi (MHC) içinde bir genin (butirofilin like 2; BTLN2) saptanmasına yol açan kromozom 6p üzerinde güçlü sinyaller tespit edilmiştir.[11] Ailesel sarkoidoz, kromozom 6p üzerinde majör histokompatibilite kompleksinin HLA genleriyle güçlü ilişkilidir.[12]

HLA-B8 allelinin Avrupa ve Amerikalı beyazlarda sarkoidoz riskini artırdığı gösterilmiştir. Avrupa ve İskandinav popülasyonunda HLA-DR3 hastalık olasılığını artırırken HLA-DR1 ve DR4 allelleri ise hastalıktan koruyucu olarak bulunmuştur. HLA-DRB1*1501 sadece beyaz ırkta sarkoidozla ilişkili bulunurken HLA-DRB1*1101’in ise hem beyaz hem de siyah ırkta sarkoidoz riskini artırdığı tespit edilmiştir.[13]

Diğer olası gen polimorfizmleri T hücre reseptör (TCR), anjiyotensin konverting enzim (ACE), immünglobülinler ve sitokinler için olan genleri kapsar. Bu genlerin sayısı hastalığın fenotiplerinin belirlenmesinde önemli olabilir.[14]

BTNL-2 geni
Sarkoidoz ile ilişkilendirilmiş BTNL-2 geninde tek bir nükleotid polimorfizmi T lenfosit aktivasyon ve regülasyonunu etkileyebilir. Rybicki ve ark. BTNL2 as2076530G-A’nın beyaz ırkta sarkoidoz ile ilişkili olduğunu raporlamışlardır.[15] BTNL-2 geni içindeki diğer tek nükleotid polimorfizmi de Amerikan zencilerindeki sarkoidoz riski ile ilişkilidir. Çok değişkenli lojistik regresyon analizi BTNL-2 geninin beyazlarda zencilerdekinin tersine insan lökosit antijen (HLA) klas 2 genlerini bağımsız etkilediğini gösterdi.

Son dönemde sarkoidoz patogenezini aydınlatmak için yapılan ileri araştırmalar hastalığın olası nedenlerinin daha iyi anlaşılmasını sağlamıştır. Sarkoidoz için öne sürülen etiyolojik ajanlar hastalığın sistemik nekrotizan granülomlarını ve heterojen klinik bulgularını açıklayabilmelidir. Sonuçta etiyolojik ajanlar immünolojik bulgularla uyumlu, aktive T hepler 1 (Th1) sitokin profilini ve oligo klonal T hücre çoğalmasını kapsayacak şekilde olmalıdır. MHC bölgesinde genlerin immün yanıtta önemli olduğu bilinmektedir.[16] Bu bilginin temelinde çeşitli deneysel organik ve inorganik maruziyetler ve mikrobiyal tetikleyicileri kapsayan çalışmalar mevcuttur. 

Sarkoidozda Etiyolojik Ajanın Özellikleri

Etiyolojik ajanlar hastalığın heterojen klinik yapısını ve immünolojik bulgularını açıklamalı ve aynı zamanda temel histolojik patolojiyi kapsayabilmelidir. Epiteloid granülom bu hastalığın temel histopatolojik bulgusudur. Ancak enflamasyonun karakteri hastalığa spesifik bir patern değildir. Epiteloid granülomlar diğer granülom tiplerinde olduğu gibidir. Bu yapı eskimiş ve bariyerli bir patolojik yanıtı simgeler ve adeta enfeksiyon etkeninin disseminasyonunda olası hasarlardan yakın dokuları fiziksel bir kalkan gibi korumaya yarar.[17] Sarkoidozdaki epiteloid granülomlar lokal proenflamatuar sitokinlerin üretimi ve enflamasyon bölgesinde T hücre aracılı immün yanıtın gerçekleşmesiyle ilişkilidir. Olası etiyolojik ajanlar sarkoidozdaki farklı klinik tutulum ve sonuçları açıklayabilmelidir.

Granülomlar karaciğer gibi direk çevresel maruziyetle ilişkili olmayan organlarda da görülmektedir. Bu durum hastalığın sistemik bir hastalık olduğunu düşündürmektedir. Klinik olarak birçok sistemi tuttuğu gösterilmiş olsa da gözle görülür organ tutulumu tipik olarak birkaç organla sınırlıdır. ACCESS çalışmasında olguların ancak %20’sinde 2 yıllık takip süresince yeni organ tutulumu görülmüştür.[18] Olguların %50’sinden fazlasında 2-3 yıl içinde hastalık aktivitesinde bir azalma gözlenmektedir.[19] Remisyondan sonra relaps nadirdir. Remisyona girmeyen olgular granülomatöz enflamasyonun progresif seyrine sahiptir. Hastalık pek çok otoimmün hastalıkta olduğu gibi seyreder. Son dönemde kullanılan antienflamatuar ve immünsuprese tedaviler granülomatöz enflamasyonu baskılamada etkilidirler, ancak sarkoidozda kür veya remisyonu indüklemezler.

Fırsatçı enfeksiyonlar kortikosteroidlerle tedavi edilen olgularda nadiren gözlenir. Genel immün defekt olmadığı düşünülmektedir. Kortikosteroid ve immünsupresif tedaviye rağmen sarkoidoz etiyolojisinde olası mikrobiyal ajanların herhangi biriyle oluşmuş aktif enfeksiyon tablosu için elde klinik kanıt yoktur.

Tüm bu klinik durumlar sistemik sarkoidoz hastalığı etiyolojisi için göz önünde bulundurulması gereken önemli noktalardır. Sarkoidoz için önerilen etiyolojik ajanlar aynı zamanda hastalığın genel immünolojik bulgularıyla çelişmemelidir. İmmunolojik çalışmalar granülomatöz enflamasyon bölgesinde T lenfositlerin bulunduğunu göstermiştir. Tipik olarak granülomların hemen merkezinin çevresinde CD4+ T lenfositler ve granülomların etrafını kuşatan CD8+ T lenfositler mevcuttur.[19] Artmış T lenfosit aktivitesi pulmoner sarkoidozlu hastaların akciğerlerinde CD4+ T lenfosit oranlarındaki artışla desteklenmiştir. Bu bulgu periferik lenfopeni ve kutanöz anerji ile desteklenen, sarkoidozun T hücre aracılığı ile oluşan immün yanıtın baskılanması ile ilişkili olduğunu savunan günümüzdeki yaygın inanışın değişmesinde önemli bir kanıt olmuştur.

Sarkoidoz patogenezindeki ana hücrelerin CD4+ T lenfositler olduğunu gösteren en önemli klinik kanıtlardan biri de HIV’e bağlı immünsuprese sarkoidoz olgularında progresif hastalık tablosunun gözlenmemesidir. Eski HIV hastası olup sonradan tipik sarkoidoz hastası olanlarda CD4+ T lenfosit sayısı >200 bulunmuştur.[20] Pek çok çalışmayla sarkoidozda T hücre aracılıklı immün yanıtın Th1 aracılığı ve INF-g, TNF-a, IL-2, IL-12 ve 8 gibi sitokinlerin arttığı gösterilmiştir. Klinik gözlemler aktive olmuş Th1 aracılığı ile olan immün yanıtın sarkoidoz gelişimi için gerekli bir durum olduğunu düşündürmektedir. Örneğin interferonlar veya IL-2 gibi Th1 kaynaklı biyolojik yanıt modifiye ediciler sarkoidoz gelişiminde bir risk artışıyla ilişkilidir. Yoğun antiviral tedavi alan HIV hastalarında akciğer ve deri tutulumlu yeni başlayan veya tekrarlayan multisistem sarkoidoz gelişebildiği gösterilmiştir.[20]

TNF-a ve diğer proenflamatuar sitokinler ve kemokinler granülomatöz enflamasyon gelişiminde kritik rol oynarlar. Ancak bu mediyatörler nonspesifiktir ve hem Th1 hem de Th2 aracılığı ile olan granülomatöz enflamasyon gelişiminde görülürler. Sarkoidoz tanı anında ve bilinen olgularda yıllar sonra enflamasyon bölgesinde aktive Th1 gösterilmiştir. Progresif fibrozisle seyreden ileri evre sarkoidoz olgularında enflamasyonda Th1’den daha pro-fibrotik olan Th2’ye kayma olup olmadığı henüz bilinmemektedir.

Tek veya multipl etiyolojik ajan
Sarkoidozdaki oligo-klonal Th1 aracılıklı immün yanıtın endojen veya çevresel kaynaklı, tek veya birden fazla sayıda spesifik antijenlerden kaynaklanabileceği düşünülmektedir.[22]

Olası tek veya kısıtlı etiyolojik ajanı destekleyen klinik bulgular şunlardır:

  1. Sarkoidozdaki T hücresi antijen reseptör dağılımı ile ilgili çalışmalar oligoklonal T hücre yanıtının tek veya bir kaç antijenle kontrol edildiğini düşündürmektedir.
  2. Spesifik HLA alelleri ile sarkoidoz olasılığının ilişkisi daha yaygın temelli bir antijenik yanıttan ziyade kısıtlı sayıda antijenlere karşı gelişen adaptif immün yanıtla açıklanabilir.
  3. Kronik berilyum hastalığı histopatolojik ve immünolojik olarak sarkoidozu taklit eden Th1 aracılıklı pulmoner granülomatöz bir hastalıktır ve tek bir antijenin nasıl oligo-klonal bir tetikleme yaptığına iyi bir örnektir.
Sarkoidozda multiple antijenlerle yaygın bozulmuş T hücre yanıtı olduğu görüşünü destekleyen bulgular da vardır;
  1. Son dönemde ortaya konan sarkoidoz ve BTNL-2 arasındaki genetik ilişki antijen spesifik olmayan mekanizmalar aracılığı ile T hücre yanıtı üzerine daha genel bir etkinin olabileceğini düşündürmektedir.
  2. Anlamlı düzeyde anti-proliferatif etkiye ve zayıf anti-sitokin etkiye sahip CD4+ (DC25brightFoxP3+) regülatör T lenfositlerin enflamasyon bölgesinde sarkoidoz granülomlarında ve dolaşımda artığını gösteren son çalışmalar düşük antijen spesifiteye sahip T hücre yanıtı olduğunu desteklemektedir.
  3. Sarkoidozun kuzey-güney coğrafi dağılımına paralel olarak aktif vitamin D seviyeleri ve güneş ışını maruziyeti olan farklı bölgelerde çevresel ajanlar ve enfeksiyonlara bağlı immün yanıtla ilişkili non-spesifik bir mekanizmanın olduğunu desteklemektedir.
Potansiyel etiyolojik ajanlar olarak gösterilen çevresel ajanlar; organik veya inorganik çevresel ajanlar ve mikrobiyal organizmalar olarak klasifiye edilebilir.

Çevresel Ajanlar

Dünyanın farklı coğrafi bölgeleri arasında farklı sarkoidoz insidans ve prevalansının olması sarkoidoz gelişim riskini tespit etmede çevresel etmenlerin önemli olduğunu gösterir. Epidemiyolojik çalışmalarda 1950-70 yılları arasında kırsal bölgede yaşama, çam polenleri, pika, ağaç endüstrisi vb spesifik maruziyetlerle sarkoidoz ilişkisi araştırılmıştır.[23] Son dönemde şömine, odun sobaları ve ev toprağı ile sarkoidoz riskinin arttığına dair çalışamalar mevcuttur.[24] Askeri personel, itfaiyeciler ve sağlık çalışanları gibi meslek kollarında sarkoidoz riskinde artış söz konusudur.[25] Bu veriler iyi tanımlanmış, kontrol grubu içeren daha büyük çalışmalar ile doğrulanmamıştır.

Multi-disipliner ACCESS çalışması daha önceki çalışmalar ile vurgulanan ve olası spesifik çevresel ve mikrobiyal ajanları incelemiştir.[26] 700’ün üzerinde biyopsi tanılı sarkoidoz olgusu yaş, cinsiyet, ırk ve coğrafi özellikler yönünden eşleştirilen kontrol grubu ile karşılaştırılmıştır. Çalışmanın hedefi olguların %5’inden fazlasında maruziyetin gösterildiği 2 kattan fazla risk artışı yapan etiyolojik ajanı tespit etmektir. Bu çalışma kriterlere uyacak herhangi bir maruziyet tespit etmede yetersiz kalmıştır. Bununla birlikte tarım, toprak ve küfle ilgili işlerde çalışanlarda ve pestisid kullananlarda anlamlı risk artışı (OR ~1.5) tanımlanmıştır. Sigara içimi ile sarkoidoz arasında daha önceki çalışmaları destekleyen negatif ilişki tespit edilmiştir. Kuş tüyü, kedi köpek tüyü ve ev tozu gibi alerjenlerle Th2 aracılıklı alerjik reaksiyonu olanlarda sarkoidoz riskinde azalma söz konusudur. ACCESS çalışması daha önceki çalışmalarda ileri sürülen mesleksel olmayan odun tozu maruziyeti, mesleksel metaller, silika maruziyeti ve tozlu işlerde çalışanlar veya doğumdan itibaren 10 yıldan fazla kırsal bölgede yaşayanlar ile sarkoidoz arasında negatif veya pozitif bir korelasyon gösterememiştir. İtfaiyeciler, askeri personel veya mesleksel odun tozu maruziyeti ile sarkoidoz riski arasındaki riski test etmek için çalışmanın gücü (kontrol grubu maruziyet oranı <%5 olduğundan) yeterli bulunmamıştır. ACCESS araştırmacıları sarkoidoz riskinde artış olmasını mikroorganizmalardan zengin “kirli” çevre ile ilişkili olabileceğini ileri sürmüşler ancak ana çevresel bir faktör elde edememişlerdir. ACCESS çalışmasının ana sonuçlarından sonra takip eden dönemde ek analizlerin yapıldığı 2 ayrı sonuç yayınlanmıştır. Bazı meslek ilişkili maruziyetlerin sarkoidoz riskini artırdığı veya azalttığı çok değişkenli analizlerle desteklenmiştir.[27] (Tablo 1.1).
Tablo 1.1: Sarkoidoz riski ve meslek iliflkisi.
Sarkoidoz riskini art›ran mesleksel maruziyetler
  • İlk ve ortaokulda maruziyetler
  • Yapı malzemeleri
  • Bahçe gereçleri
  • Ev mobilyaları
  • Hırdavat
  • Endüstrial organik tozlar
Sarkoidoz riskini azaltan meslekler
  • Servis (hizmet) endüstrisi
    • Çocuk bakımı
    • Personel servisi
    • Rehabilitasyon servisi
    • Dan›flmanlık servisi
  • Metal tozu ve duman› maruziyeti

Kesitsel bir analizle değişik maruziyetlerde sarkoidoz pulmoner  tutulum mu yoksa sistemik tutulum mu oluştuğu tespit edilmeye çalışılmıştır.[28] Bunun sonucunda mesleksel organik toz maruziyeti, askeri sektör, evde organik yakıt ve odun ve metal toz maruziyetinin pulmoner sarkoidoz klinik fenotipi ile ilişkili faktörler olduğu ileri sürülmüştür. Düşük sosyoekonomik gruptaki bireyler arasında bu maruziyetler ile sarkoidoz arasındaki ilişki daha güçlü bulunmuştur. Bu çalışma aynı zamanda bazı maruziyetlerin ırklara göre farklı etkiler doğurabileceğini düşündürmektedir. Örneğin organik madde yakmaya bağlı duman maruziyeti sadece Afrika kökenli Amerikalılarda daha düşük bir sarkoidoz sıklığıyla ilişkili bulunmuştur. Sonuçta sarkoidoz gelişim riskindeki bu farklılıklar spesifik çevresel maruziyetlerin etiyolojide rolü olduğunu düşündürmektedir.

Çevresel sarkoidoz benzeri pulmoner hastalık
Kronik berilyum hastalığı hava yolu ile alınan inorganik bir kimyasal maddenin indüklediği granülomatöz akciğer hastalığının iyi tanımlanmış bir örneğidir. Akciğerde oluşan granülomatöz enflamasyon pulmoner sarkoidozda görülen histopatolojik bulgularla aynıdır. Berilyozis gelişimi berilyum tuzlarına immünolojik duyarlık oluşumuyla güçlü ilişkilidir. Bu duyarlanma akciğer ve kanda Berilyum spesifik T hücreleriyle karakterizedir. Mesleki berilyum maruziyeti olanlarda duyarlık gelişmesi %10-15 oranındadır. Berilyum duyarlılığı gelişen bireyler arasında kronik berilyum hastalığı gelişme sıklığı %10-60 arasında değişmektedir.[29] Duyarlanma gelişen bireyler arasında ileride kimlerde hastalık gelişeceği net bilinmemesine rağmen HLA- DPB1 alleli ve kronik berilyozis arasında güçlü ilişki tespit edilmiştir.[22]

Berilyoziste görülen granülomatöz pnömonitis sarkoidoza benzemekle birlikte berilyozis sarkoidoz hastalığının klinik bir parçası olan ekstrapulmoner tutulumla ilişkili değildir. Ayrıca ACCESS çalışmasında bu tip bir maruziyet ile sarkoidoz riskinde bir artış olduğunu destekleyen bulgulara rastlanmamıştır.[26] Buna rağmen berilyozis granülomatöz pnömonitisin önemli ve bilinen bir nedenidir. Potansiyel berilyum maruziyeti olan bireyler çok iyi bir anamnezle belirlenmeli ve beliryum duyarlılığı için immünolojik testler yapılmalıdır.

Zirkonyum, krom ve nikel gibi metal tozlarına bağlı granülomatöz veya intertisyel akciğer hastalığı görülebilir. Pulmoner sarkoidoz ayırıcı tanısında olası bu maruziyetler de göz önünde bulundurulmalıdır. Son dönemde yapay mineral liflere maruziyetle sarkoidoz benzeri granülomatöz hastalık gelişimine dikkat çeken çalışmalar mevcuttur.[30]

Hipersensivite pnömonileri (HP) inhale edilen organik ajanlara bağlı akciğerde granülomatöz enflamasyonla karakterize bir durumdur. Genellikle radyolojik ve histolojik bulgularla sarkoidozdan kolaylıkla ayrılır. Ayrıca ekstra pulmoner tutulum olması sarkoidoz tanısına yönlendirir. ACCESS çalışması sarkoidoz ile bilinen HP nedeni maruziyetler arasında nedensel birlikteliği destekleyen veriler de sağlamıştır.[26] Bununla birlikte bazen klinik bulguların üst üste binmesi tanı için güçlük yaratabilir. Benzer maruziyetlerin hem sarkoidoz hem de HP nedeni olup olmadığı sorusu karşımızda durmaktadır. Maden işçilerinde görülen kontamine sularla bulaşan atipik mikobakterilerin neden olduğu enfeksiyonlarla HP’yi ayırmak güçtür. Bu gibi klinik sendromların birlikteliği mikobakteriyel mikroorganizmaların farklı tipik granülomatöz yanıtları indükleyerek (maruziyet şekli ve konağın spesifik yanıtına bağlı olarak) enfeksiyon, HP veya sarkoidoz benzeri farklı durumlar oluşturabileceği düşüncesini doğurmaktadır.[22]

Son dönemde New York şehri itfaiyecileri arasında Dünya Ticaret Merkezi saldırısı sonrası 1 yıl içinde sarkoidoz görülme sıklığı beklenenden daha yüksek olmuştur. Araştırmacılar 15 yıllık dönemde yüzbinde 15 olan insidansın son 4 yılda yüz binde 22 ve son 1 yılda yüz binde 86 olduğunu raporlamışlardır.[31] Bu son raporda New York itfaiyecilerinin çoğunda hafif restriktif solunum fonksiyon bozukluğuyla birlikte göğüsle sınırlı granülomatöz enflamasyon olduğu bildirilmiştir. Olguların az bir kısmında (8/26) steroid tedavisi gerekmiştir. Araştırmacılar sistemik tutulum gösteremediklerinden dolayı “sarkoidoz benzeri granülomatöz akciğer hastalığı” terminolojisini kullanmışlardır. Bu durum sistemik tutulum olabilmesi için inhalasyon yolu dışında antijen alınması gerektiği hipotezini doğurmaktadır. Bu çalışma daha önceki çalışmalarda olduğu gibi itfaiyecilik mesleğinde çevresel maruziyetlerin sarkoidoz gelişmesi için bir risk faktörü olduğu düşüncesini desteklemektedir.

Organik veya inorganik toz maruziyeti ile oluşan granülomatöz akciğer enflamasyonunun “sarkoidoz” başlığı altında toplanıp toplanmayacağı konusunda fikir birliği yoktur. Yine sistemik hastalık ve diğer tipik sarkoidoz tutulumları olmayan durumda “sarkoidoz benzeri akciğer hastalığı” tanımlaması konusu da tartışmalıdır.[32] İleride bu ajanlarla tetiklenen tabloların patogenetik mekanizmayı açıklamada faydası olabilir. Ne yazık ki berilyum ve diğer inorganik metal maruziyeti ile yapılan deneysel modeller sarkoidozda görülen akciğer ve diğer organlardaki tipik epiteloid granülomatöz enflamasyonu tam olarak açıklayamamaktadır. Son dönemde farelere intratrakeal uygulanan karbon partiküllerinin granülomatöz pnömonitis oluşturması organik nonenfeksiyöz maruziyetle pulmoner sarkoidoz benzeri bulguların tetiklenebileceği görüşünü desteklemiştir. Fakat sistemik tutulum olmaması ve sarkoidozda görülmeyen mikroskopik partikül agregatlarının bulunması kafa karıştırıcı bir sonuç olarak karşımızda durmaktadır.[22]

Mikrobiyal Ajanlar

Sarkoidoz etiyolojisinde olası bir enfeksiyöz neden bu hastalık ilk tanımlandığında bu yana düşünülmektedir. Sarkoidoz ve enfeksiyöz granülomatöz akciğer hastalıkları arasındaki klinik ve histolojik benzerlikler bu düşünceye kaynak oluşturmaktadır. PCR ve ELİSPOT gibi yeni teknolojik metodlar sarkoidozda mikrobiyolojik ajanların rolü üzerine ek yaklaşımlar sunamamıştır. Halen sarkoidoz gelişiminde spesifik bir mikrobiyal ajanın rolü olasılığı sürmektedir.

Mikobakteriler ve sarkoidoz
Sarkoidoz etiyolojisine yönelik en eski hipotezlerden biri mikobakteri enfeksiyonlarıdır. Aside dirençli mikroorganizmaların sarkoidoz dokularında tespit edildiğine dair eski raporlar doğrulanamamıştır. Rutin klinik biyopsi materyallerinde EZN (+) bakterilere rastlanmamıştır. Mikobakteriyel organizma kalıntılarının sarkoidoz doku örneklerinde bulunma olasılığı immünohistokimyasal çalışmalar ile desteklenmiş olsa bile buradan bakteriyel bir üreme sağlanamamıştır. Tüberkülostearik asit gibi mikobakteriyel hücre duvarı komponentleri sarkoidozda raporlanmıştır. Ancak verilerin kesin doğrulanması yapılamamıştır.[22]

Epidemiyolojik çalışmalarla sarkoidoz ile hem BCG pozitifliği hemde aktif tüberküloz arasında klinik bir ilişki olduğunu ortaya koymak mümkün olmamıştır. Buna rağmen sarkoidoz öncesinde mikobakteriyel organizmalar ile temas olduğunu ve mikobakteriyel antijenlere karşı gelişen antikorları kanda bulunduğunu raporlayan çalışmalar mevcuttur.[33] PCR metodu devreye girdikten sonra çok sayıda araştırmacı sarkoidoz dokusunda mikobakteri ve diğer mikroorganizmalara ait DNA ve RNA’ları tespit etmeye çalışmışlardır. Sarkoidoz dokusunda mikobakteriyel nükleik asit tespit oranı %0-80 arasında raporlanmıştır.[34]] Sonuçta bu çalışmaların bir meta analizinde sarkoidoz doku örneklerinin %26’sından fazlasında mikobakterilere ait DNA bulunduğu ve bunun non-sarkoidoz doku örneklerinden 9 ila 19 kat fazla olduğu tespit edilmiştir.[35] Bu durum mikobakteri enfeksiyonunun sarkoidozla ilişkisi olduğu yönünde güçlü şüpheler doğurmaktadır. Son dönemde yapılan çalışmalar mikobakterium tüberkülozis katalaz – peroksidaz protein (mKatG) ve diğer mikobakteriyel proteinlere karşı Th1 yanıtının kontrol grubuna göre daha sık dokümante edildiğini göstermektedir.[22] Tüm bu çalışmalara rağmen latent veya aktif mikobakteriyel infeksiyona karşı konak yanıtı farklılıkları ile oluşan olası sarkoidoz klinik formlarının patogenetik mekanizmalarını açıklamak henüz mümkün olmamıştır.

Propionibakteria ve sarkoidoz
İlk kez 1978 yılında sarkoidoz doku örneklerinin %78’inde kültür metodu ile Propionibakteriyum akne (Propionibacterium acnes) izole edildikten sonra bu kommensal bakterinin sarkoidoz etiyolojisinde bir rolü olabileceği düşüncesi doğmuştur.[36] Daha sonra bu bulgular Japon araştırmacılar tarafından sarkoidoz doku örneklerinde Propionibakteriyum DNA’sının gösterilmesiyle desteklenmiştir. Ancak sağlıklı kontrol grubu doku örneklerinin %57’sinde de P. acnes DNA’sı raporlanmıştır.[37] Ebe ve ark.’ları P. acnes’e karşı antikor yanıtını sarkoidoz olgularının BAL örneklerinde kontrol grubuna göre daha yüksek oranda göstermişlerdir (%40’a %5).[38] Bu durum bazı bireylerde bu organizmaya karşı immün yanıtın patolojik olabileceğini düşündürmektedir. P. acnes’i öldüren tetrasiklin grubu antibiyotikler kutanöz sarkoidozu olan olguların küçük bir kısmında etkili olabilmesine rağmen bu bakteriye etkili diğer antibiyotiklerin tedavide kullanılmasının faydası gösterilememiştir. Tetrasiklinlerin sarkoidozdaki bu olumlu etkileri antienflamatuar özellikleriyle açıklanabilir. İlginç olarak P. acnes deneysel modellerde granülomatöz benzeri reaksiyonları tetikleyebilmekte ve reaksiyonlar çeşitli antibiyotiklerle (minosiklin, klindamisin, gentamisin) kontrol altına alınabilmektedir.[39]

Propionibakteriyel mikroorganizmaların sarkoidoz etiyopatogenezindeki rolleri tam bir muammadır.

Virüsler ve sarkoidoz
Herpes benzeri virüslerin (Ebstein Barr, herpes simpleks, human herpes virüs-8) serum antikorlarının sarkoidoz olgularında tespit edilmesi etiyolojide viral ajan olasılığını gündeme getirmiştir.[40] Bu olasılığı destekleyen kanıtların sayısı çok azdır ve bulgular sarkoidozda sık gözlenen nonklonal hipergamaglobülinemiyle ilişkili olabilir. Çünkü viral enfeksiyonlar tipik epiteloid granülom nedeni olarak bilinmemektedir. Bu durumda viral proteinlerin konak ile etkileşme olasılığı akla gelmektedir (örn antijen-antikor kopleksi). Şayet antiviral immün yanıt bir otoimmüniteyi tetiklerse bazen sarkoidozda görülen non-granülomatöz üveit gibi otoimmün bulguları açıklayabilir. Ancak kronik granülomatöz enflamasyonun nasıl olduğunu açıklamaz. Viral enfeksiyonların konakta sarkoidoz olasılığında artışa neden olan immünolojik bir ortam oluşturma özelliği üzerinde durulmaktadır.[22]

Diğer nadir mikroorganizmalar ve sarkoidoz
Mantarlar, spiroketler, borelia türleri ve Tropherima whipplei gibi mikroorganizmalar sarkoidozun olası nedeni olarak düşünülmüştür. Bu ajanlarla oluşan enfeksiyonlar sarkoidozdan ayırması oldukça güç olan granülomatöz reaksiyon nedeni olabilirler.[13]

Aktif – Pasif Enfeksiyon veya Mikrobiyal Kalıntılar

Daha önce enfeksiyon etkeni ile temas olduğuna dair sarkoidoz dokusunda mikrobiyal DNA’ların bulunmasına rağmen, kronik kortikosteroid veya immünsupresif tedavi verilse dahi sarkoidoz hastalarında aktif mikobakteriyel veya propionibakteriyel enfeksiyon riskinde artış olduğunu gösteren herhangi bir kanıt yoktur.[41] Bir çalışmada 23 sarkoidoz doku örneğinin 9’unda mikobakteriyum DNA’sı tespit edilmiş ve 12 yıllık takip periyodunda sadece 1 olguda aktif tüberküloz gözlenmiştir.[42] Latent tüberküloz enfeksiyonunun re-aktivasyonu sarkoidozda gelişen bir durum değildir.

Yine kutanöz sarkoidozda kullanılan bazı antibiyotikler dışında, sistemik sarkoidozda tek başına anti-mikrobiyal tedavinin yararı gösterilememiştir.
Bu gözlemler sistemik sarkoidoz gelişiminde aktif veya reaktive olmuş bir enfeksiyonun etiyolojik neden olmadığını düşündürmekle birlikte sarkoidozu tetikleyen ajanın kemik iliği ve organ nakilleri ile kişiden kişiye aktarılabildiği yönünde çalışmalar mevcuttur.[43,44]

Tüm bu çalışmaların sonucu sarkoidozda granülomu indükleyen ajan ve antijenlerin mononükleer hücrelerde mevcut olduğu fakat aktif enfeksiyonun tablonun bir parçası olmadığını desteklemektedir.

Sarkoidoz Etiyopatogenezi ile İlgili Bir Hipotez

Sarkoidozun mikobakteriyel mikroorganizmayı öldüren ancak dokuda persiste eden antijen kalıntılarıyla sonuçlanan konak yanıtının patobiyolojik bir sonucu olduğunu savunan hipoteze göre patobiyolojik yanıt öldürmeye yönelik çok etkili bir Th1 cevabı ile karakterizedir.[22] Fakat bu immünolojik süreç antijenin ortadan kaldırılmasında etkili değildir. Çünkü oluşan granülomlar içinde mikobakteri kalıntıları hapsolmuştur. Aynı şekilde nontuberküloz mikobakteriler, propionibakterial organizmalar veya diğer spesifik antijenler aşırı Th1 yanıtı ile sarkoidoz granülomları içine hapsolup kronik hastalığa yol açabilir. Çözünmeye ve proteazlara dayanıklı bu depozitler granülomun merkezinde yıllarca kalabilen fizikokimyasal bir özelliğe sahip olabilirler. Genetik ve çevresel etkileşimle ilgili olan konak faktörleri ise olası mikrobiyolojik etiyolojik maruziyet öncesinde immünolojik ortamı hazırlayarak sarkoidozun klinik sonuçlarının doğmasına neden olabilir.

Kaynaklar

  1. Baughman RP, Teirstein AS, Judson MA, et al.; ACCESS Research Group. Clinical characteristics of patients in a case control study of sarcoidosis. Am J Respir Crit Care Med 2001;164:1885-9.
  2. Semenzato G. ACCESS: a case control etiologic study of sarcoidosis. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 2005;22:83-6.
  3. Peros-Golubiciç T, Ljubiç S. Cigarette smoking and sarcoidosis. Acta Med Croatica 1995;49:187-93.
  4. Valeyre D, Soler P, Clerici C, Pré J, Battesti JP, Georges R, Hance AJ. Smoking and pulmonary sarcoidosis: effect of cigarette smoking on prevalence, clinical manifestations, alveolitis, and evolution of the disease. Thorax 1988;43:516-24.
  5. Song Z, Marzilli L, Greenlee BM, et al.  Mycobacterial catalase-peroxidase is a tissue antigen and target of the adaptive immune response in systemic sarcoidosis. J Exp Med 2005;201:755-67.
  6. Crowley LE, Herbert R, Moline JM, et al. "Sarcoid like" granulomatous pulmonary disease in World Trade Center disaster responders. Am J Ind Med 2011;54:175-84.
  7. Grunewald J. Genetics of sarcoidosis. Curr Opin Pulm Med 2008;14:434-9.
  8. Rybicki BA, Kirkey KL, Major M, Maliarik MJ, Popovich J Jr, Chase GA, Iannuzzi MC. Familial risk ratio of sarcoidosis in African-American sibs and parents. Am J Epidemiol 2001;153:188-93.
  9. Rybicki BA, Iannuzzi MC, Frederick MM, et al.; ACCESS Research Group. Familial aggregation of sarcoidosis. A case-control etiologic study of sarcoidosis (ACCESS). Am J Respir Crit Care Med 2001;164:2085-91.
  10. Müsellim B, Kumbasar ÖÖ, Öngen G, et al. Epidemiological features of Turkish patients with sarcoidosis. Respir Med 2009;103:907-12.
  11. Morgenthau AS, Iannuzzi MC. Recent advances in sarcoidosis. Chest 2011;139:174-82.
  12. Schürmann M, Lympany PA, Reichel P, et al. Familial sarcoidosis is linked to the major histocompatibility complex region. Am J Respir Crit Care Med 2000;162:861-4.
  13. Moller DR. Systemic sarcoidosis. Fishman AP, Elias JA, Fishman JA, Grippi MA, Jenior RM, Pack AI, editors. Fishman’s Pulmonary Diseases and Disorders. 4th ed. Vol. 1. London: McGraw-Hill; 2008. p. 1125-42.
  14. Culver DA, Thomassen MJ, Kavuru MS. Pulmonary sarcoidosis: New genetic clues and ongoing treatment controversies. Cleve Clin J Med 2004;71:88-106.
  15. Rybicki BA, Walewski JL, Maliarik MJ, Kian H, Iannuzzi MC; ACCESS Research Group. The BTNL2 gene and sarcoidosis susceptibility in African Americans and whites. Am J Hum Genet 2005;77:491-9.
  16. Kumbasar ÖÖ. Sarkoidoz. İçinde: Özlü T, Metintaş M, Karadağ M, Kaya A, editörler. Solunum Sistemi ve Hastalıkları. İstanbul: İstanbul Tıp Kitapevi; 2010. s. 1101-11.
  17. Saunders BM, Cooper AM. Restraining mycobacteria: role of granulomas in mycobacterial infections. Immunol Cell Biol 2000;78:3341.
  18. Judson MA, Baughman RP, Thompson BW, et al.; ACCESS Research Group. Two year prognosis of sarcoidosis: the ACCESS experience. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 2003;20:204-11.
  19. Statement on sarcoidosis. Joint Statement of the American Thoracic Society (ATS), the European Respiratory Society (ERS) and the World Association of Sarcoidosis and Other Granulomatous Disorders (WASOG) adopted by the ATS Board of Directors and by the ERS Executive Committee, February 1999. Am J Respir Crit Care Med 1999;160:736-55.
  20. Morris DG, Jasmer RM, Huang L, Gotway MB, Nishimura S, King TE Jr. Sarcoidosis following HIV infection: evidence for CD4+ lymphocyte dependence. Chest 2003;124:929-35.
  21. Foulon G, Wislez M, Naccache JM, et al. Sarcoidosis in HIV-infected patients in the era of highly active antiretroviral therapy. Clin Infect Dis 2004;38:418-25.
  22. Chen ES, Moller DR. Etiology of sarcoidosis. Clin Chest Med 2008;29:365-77.
  23. Dunner E, Williams JH Jr. Epidemiology of sarcoidosis in the United States. Am Rev Respir Dis 1961;84:163-8.
  24. Kajdasz DK, Lackland DT, Mohr LC, Judson MA. A current assessment of rurally linked exposures as potential risk factors for sarcoidosis. Ann Epidemiol 2001;11:111-7.
  25. Prezant DJ, Dhala A, Goldstein A, et al. The incidence, prevalence, and severity of sarcoidosis in New York City firefighters. Chest 1999;116:1183-93.
  26. Newman LS, Rose CS, Bresnitz EA, et al.; ACCESS Research Group. A case control etiologic study of sarcoidosis: environmental and occupational risk factors. Am J Respir Crit Care Med 2004;170:1324-30.
  27. Barnard J, Rose C, Newman LS, et al.; ACCESS Research Group. Job and industry classifications associated with sarcoidosis in A Case-Control Etiologic Study of Sarcoidosis (ACCESS). J Occup Environ Med 2005;47:226-34.
  28. Kreider ME, Christie JD, Thompson B, et al. Relationship of environmental exposures to the clinical phenotype of sarcoidosis. Chest 2005;128:207-15.
  29. Sackett HM, Maier LA, Silveira LJ, et al. Beryllium medical surveillance at a former nuclear weapons facility during cleanup operations. J Occup Environ Med 2004;46:953-61.
  30. Drent M, Bomans PH, Van Suylen RJ, et al. Association of man-made mineral fibre exposure and sarcoid-like granulomas. Respir Med 2000; 94:815-20.
  31. Izbicki G, Chavko R, Banauch GI, et al. World Trade Center "sarcoid-like" granulomatous pulmonary disease in New York City Fire Department rescue workers. Chest 2007;131: 1414-23.
  32. Rossman MD, Kreider ME. Is chronic beryllium disease sarcoidosis of known etiology? Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 2003;20:104-9.
  33. Milman N, Andersen AB. Detection of antibodies in serum against M. tuberculosis using western blot technique. Comparison between sarcoidosis patients and healthy subjects. Sarcoidosis 1993;10:29-31.
  34. Hance AJ. The role of mycobacteria in the pathogenesis of sarcoidosis. Semin Respir Infect 1998;13:197-205.
  35. Gupta D, Agarwal R, Aggarwal AN, Jindal SK. Molecular evidence for the role of mycobacteria in sarcoidosis: a meta-analysis. Eur Respir J 2007;30:508-16.
  36. Homma JY, Abe C, Chosa H, et al. Bacteriological investigation on biopsy specimens from patients with sarcoidosis. Jpn J Exp Med 1978;48:251-5.
  37. Ishige I, Eishi Y, Takemura T, et al. Propionibacterium acnes is the most common bacterium commensal in peripheral lung tissue and mediastinal lymph nodes from subjects without sarcoidosis. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 2005;22:33-42.
  38. Ebe Y, Ikushima S, Yamaguchi T, et al. Proliferative response of peripheral blood mononuclear cells and levels of antibody to recombinant protein from Propionibacterium acnes DNA expression library in Japanese patients with sarcoidosis. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 2000;17:256-65.
  39. McCaskill JG, Chason KD, Hua X, et al. Pulmonary immune responses to Propionibacterium acnes in C57BL/6 and BALB/c mice. Am J Respir Cell Mol Biol 2006;35:347-56.
  40. Nikoskelainen J, Hannuksela M, Palva T. Antibodies to Epstein-Barr virus and some other herpesviruses in patients with sarcoidosis, pulmonary tuberculosis and erythema nodosum. Scand J Infect Dis 1974;6:209-16.
  41. Sadikot RT, Doré P, Arnold AG. Sarcoidosis and opportunistic infections. South Med J 2001;94:75-7.
  42. Fité E, Fernández-Figueras MT, Prats R, Vaquero M, Morera J. High prevalence of Mycobacterium tuberculosis DNA in biyopsies from sarcoidosis patients from Catalonia, Spain. Respiration 2006;73:20-6.
  43. Martinez FJ, Orens JB, Deeb M, Brunsting LA, Flint A, Lynch JP 3rd. Recurrence of sarcoidosis following bilateral allogeneic lung transplantation. Chest 1994;106:1597-9.
  44. Padilla ML, Schilero GJ, Teirstein AS. Donor-acquired sarcoidosis. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 2002;19:18-24.   
Anahtar Kelimeler: