Sarkoidozda Pulmoner Hipertansiyon

Pulmoner hipertansiyon, sarkoidozun ileri evrelerinde gelişen ve mortaliteyi etkileyen bir durumdur. Sarkoidoza bağlı pulmoner hipertansiyonun gelişiminde rol oynayan mekanizmalar karmaşıktır. Fizyopatolojik mekanizmalar; hastalığın başından beri varolan ve vasküler yapıyı ilgilendiren morfolojik değişiklikler ile pulmoner vasküler yataktaki değişikliklere bağlı olarak gelişen kardiyak fonksiyon bozukluklarını içine almaktadır. Bu özellikleri nedeniyle pulmoner hipertansiyon sınıflaması yapılırken sarkoidoza bağlı pulmoner hipertansiyon ayrı bir başlık olarak ele alınmıştır. Gerçekten de sarkoidoza bağlı pulmoner hipertansiyonun tanısında, tedavisinde ve izlenmesinde diğer pulmoner hipertansiyon nedenlerine göre farklı bir yol izlenmesi gerekmektedir.^[1]

Sarkoidozda pulmoner hipertansiyon gelişmesi şaşırtıcı olmamakla birlikte gerçek prevalans bilinmemektedir. Olguların %5-74’ünde pulmoner hipertansiyon geliştiğini gösteren çalışmalar vardır.^[2-6] Ancak pulmoner hipertansiyon tanısının ölçme tekniği, tanı kriterleri ve hastaların seçilme kriterlerine bağlı olduğunu vurgulamak gerekir. Ayrım yapılmaksızın tüm sarkoidoz olgularında yapılan pulmoner hipertansiyon taramasında hastaların %5-6’sında istirahatte pulmoner hipertansiyon saptanmıştır. Olguların önemli bir bölümünde (%43), pulmoner arter basıncı istirahatte normal olduğu halde, egzersizle arttığı tespit edilmiştir.^[7]

Nefes darlığı, solunum fonksiyon testleriyle uyumlu olmayan olguların yaklaşık yarısında pulmoner hipertansiyon saptanması ilgi çekici bir veridir. Sarkoidoza bağlı pulmoner hipertansiyona ilerlemiş evrelerde daha sık rastlanmasına rağmen, bu duruma her zaman aşırı pulmoner fibrozis eşlik etmemektedir. Hatta pulmoner hipertansiyonlu sarkoidoz olgularının %40-60’ında radyolojik olarak pulmoner fibrozis bulgusuna rastlanmadığı bildirilmiştir.^[8,9]

Bütün bu bilgiler ışığında sarkoidozda pulmoner hipertansiyon gelişimine neden olan mekanizmaların birden fazla olduğu ve bilinmeyen mekanizmaların süreci daha fazla etkilediğini düşünülmektedir.

Sarkoidozda Pulmoner Hipertansiyon Gelişiminin Fizyopatolojisi

Sarkoidoza bağlı pulmoner hipertansiyon fizyopatolojisinde rol oynayan patogenetik mekanizmaları, histopatolojik, morfolojik ve fonksiyonel mekanizmalar olarak ayırabiliriz. Pulmoner damarlardaki harabiyet, remodelling, pulmoner veno-okluziv hastalık ve sarkoid vaskülopati histopatolojik mekanizmalar olarak sayılabilir. Pulmoner hipoksik refleks ve vazoreaktivite artışı hastalığın seyrinde görülen fonksiyonel mekanizmalardır. Pulmoner damarların dıştan sıkıştırılması, miyokardın disfonksiyonu ve portopulmoner hipertansiyon, sarkoid granülomların neden olduğu yapısal bozuklukların neden olduğu, fonksiyonel bozukluklar olarak tanımlanabilir.^[1]

Pulmoner vasküler yatağın harabiyeti
Sarkoidoz gelişiminde saptanan önemli bir patolojidir. Akciğer parenkimindeki fibrozise bağlı olarak damar yatağının daralması söz konusudur. Sarkoidoza bağlı pulmoner hipertansiyon ilerlemiş, radyolojik olarak evre IV olarak tanımlanan ve solunum fonksiyonları bozulmuş olgularda daha sık görülür. Bununla birlikte anlamlı pulmoner fibrozis bulgusu göstermeyenlerde de pulmoner hipertansiyon görülür ve spirometrik volümlerle korelasyonu iyi değildir.^[9]

Pulmoner vasküler remodelling
Sarkoidozun vasküler yapıda neden olduğu enflamatuar sürece vasküler remodelling eşlik etmektedir. Başka hastalıklarda da gösterildiği gibi remodelling yapısal ve fonksiyonel sorunlara yol açmakta ve lümenin daralması ve pulmoner kapiller basıncı artmasıyla sonuçlanmaktadır.^[6]

İntrensek sarkoid vaskülopati
Sarkoidoz olgularının %69-100’ünde pulmoner damar duvarında granülomatöz tutulum saptanmıştır. Sarkoid granülomların pulmoner damarlara komşu lenf damarlarını tercih ettiği anlaşılmaktadır. Bu bulgu, pulmoner fibrozis olmayan olgularda da pulmoner hipertansiyon gelişimini açıklamaktadır. Damar duvarının tüm tabakalarında granülomatöz bir vaskülit gelişmesi, hemodinamik olarak veno-okluziv hastalığı taklit edecek düzeyde olabilir.^[2,10,11]

Pulmoner veno-okluziv hastalık
Pulmoner veno-okluziv hastalık sarkoidozun bilinen bir komplikasyonudur. Sarkoidoza bağlı pulmoner hipertansiyon olgularında yapılan bir çalışmada 22 olgunun 5’inde biyopsi ile pulmoner vasküler hastalık tanısı konmuştur. Ancak bu olgularda intima fibrozisi ve kronik hemosiderozis varlığı, tanı açısından tartışmaya yol açmaktadır.^[12]

Pulmoner vazokonstriksiyon refleksi
Hipoksi ile devreye giren mekanizma olup, değişen oranlarda pulmoner vasküler remodelling ile sonuçlanmaktadır.^[6]

Pulmoner vasküler reaktivite artışı
Sarkoidozda pulmoner vasküler reaktivite artabilir. Bu artışın endotel hasarından kaynaklandığı sanılmaktadır. Hasarın yol açtığı endotel disfonksiyonu prostaglandinlerin ve nitrik oksitin sentezinin azalmasına neden olmaktadır. Böylece, endotel kaynaklı vazodilatör maddelerin eksikliği nedeniyle vazokonstriksiyon ve pulmoner vasküler remodelling gelişmektedir.^[13-16]

Miyokardın sarkoidoz granülomlarla tutulması ya da fibrozis gelişmesi sol ventrikülün sistolik ya da diyastolik fonksiyon bozukluğuna yol açabilir.^[14]

Karaciğerde de sarkoid granülomlar oluşabilir ve siroza ve portopulmoner hipertansiyona yol açabilir.^[17]

Lenf nodlarının sarkoidoza bağlı olarak büyümesi ve mediastende gelişen fibrosis, pulmoner arter ve venleri sıkıştırabilir. Bu durum pulmoner vasküler direncin artışına yol açabilir.

Yapılan araştırmalar sarkoidozda pulmoner hipertansiyon gelişiminin yukarıda sıralanan mekanizmaların tümünün katkısıyla ortaya çıktığını göstermektedir. Üstelik bu yapısal ve fonksiyonel değişikliklerin hiçbiri tek başına pulmoner hipertansiyon gelişimini tahmin etmek için de yeterli olamamaktadır. Başka nedenlerle pulmoner hipertansiyon gelişen durumlarda olduğu gibi endotelin-1 sorumlu mediatör gibi görünmektedir. Başlıca endotel hücreleri, lökositler, makrofajlar ve düz kas hücrelerinde salgılananan endotelin-1 hipoksi ve bazı mediatörlerin hücreyi uyarmasıyla salgılanır. Düz kas hücrelerinde A ve B tipi reseptörlere doğrudan bağlanarak rol oynar. Vazokonstriksiyona, mediatör ve hücre büyüme faktörü salgılanmasına, enflamasyonun artmasına ve trombositlerin aggregasyonuna neden olur. B reseptörüne bağlanarak, nitrik oksit ve prostaglandin salınımını uyarır ve endotel kaynaklı vazodilatasyona neden olur. Çünkü endotelin-1 başlangıçta vazodilatasyon ama uzun vadede vazokonstriksiyon olmak üzere ikili etkiye sahiptir. Sarkoidozlu hastaların idrar, plazma ve bronkoalveoler lavaj sıvılarında endotelin-1 düzeylerinin arttığı gözlendiğinden, sarkoidoza bağlı pulmoner hipertansiyonun etiyolojisinde bu mediatörün etkili olabileceğini düşündürmüştür. Ancak endotelin-1’in sarkoidozdaki pulmoner vasküler remodelling üzerine etkili olup olmadığı tartışmalıdır.^[1]

Sarkoidozda Pulmoner Hipertansiyon Tanısı Nasıl Konur?

Sarkoidozda pulmoner hipertansiyon tanısı konulması genellikle gecikmektedir. Bunun en önemli nedenleri; pulmoner hipertansiyonun daha çok ileri evrelere ortaya çıkacağı düşüncesi ve gerek sarkoidoz gerekse pulmoner hipertansiyonun dispne, öksürük, egzersiz performansında azalma ve yorgunluk gibi benzer semptomlara sahip olmasıdır. Özellikle kardiyak muayene yapılmazsa, solunum sistemi muayenesi sırasında pulmoner hipertansiyona özgü kardiyak oskültasyon bulgusu olan ikinci kalp sesinin pulmoner komponentindeki patolojinin duyulması zordur. Sağ kalp yetmezliğinin periferik bulgusu olan ödemin ise bu olguların sadece %21’inde görülmesi dikkatten kaçmasına neden olmaktadır.^[8] Bu durumda her sarkoidoz olgusunda tanı konulduktan sonra hangi evrede olduğuna bakılmaksızın, ayrıntılı kardiyak muayene yapılmalı ve pulmoner hipertansiyon aranmalıdır. Bu amaçla pulmoner hipertansiyon varlığının saptanmasını sağlayacak incelemeler yapılabilir.

Sağ kalp kateterizasyonu
Diğer pulmoner hipertansiyon nedenlerinde olduğu gibi sarkoidoza bağlı pulmoner hipertansiyonda da altın standart tanı yöntemidir. Sağ kalp kateterizasyonu sayesinde, önemli tanı göstergesi olan pulmoner arter basıncı ve sağ atrium doğrudan ölçülmesi mümkün olmaktadır. İşlem sırasında sol ventrikül basıncı ve pulmoner arteryel wedge basıncının tahmin edilmesi, sol kalp disfonksiyonunu dışlamayı da sağlamaktadır.^[18]

Ekokardiyografi
Sistolik pulmoner arter basıncını, maksimum triküspid kaçak velositesi üzerinden hesaplamayı sağlamaktadır. Bu gerçek bir ölçüm olmamakla birlikte sağ kalp kateterizasyonu ile elde edilen değerlere genellikle korelasyon göstermektedir. Bu uyum kronik akciğer hastalıklarında daha az gösterilse de ekokardiyografi sırasında kardiyak patolojilerin değerlendirilmesi açısından sarkoidoza bağlı pulmoner hipertansiyon araştırılmasında geçerli bir yöntem olarak benimsenmektedir.^[14]

Beyin kaynaklı natrüretik peptid
Beyin kaynaklı natrüretik peptidin (BNP), atrium ve ventrikül duvarlarının gerilmesi ile salgılandığı ve pulmoner arteryel hipertansiyon olgularında plazma düzeylerinin arttığı bilinmektedir. Öte yandan BNP’nin kronik akciğer hastalıklarında kötü prognoz göstergesi olduğu gösteren birkaç çalışma yapılmıştır. Yine benzer şekilde içinde sarkoidozlu hastalarında yer aldığı bir grup interstisyel hastalıkta, artmış plazma BNP düzeyinin, altta yatan fibrozisten bağımsız olarak mortaliteyi belirleyen bir faktör olduğu gösterilmiştir.^[19,20]

Akciğer fonksiyon testleri
Pulmoner sarkoidozun tanı ve takibinde kullanılabilir. Esas olarak parenkimal patoloji nedeniyle etkilenen akciğerin gaz değişimi işlevinin zarar görmesi beklenir. Sarkoidoza bağlı pulmoner hipertansiyonu olan olgularda parsiyel arteryel oksijen basıncı ve diffüzyon kapasitesi, pulmoner hipertansiyonu bulunmayan olgulara göre düşüktür. Hatta karbon monoksit diffüzyon kapasitesi %60’ın altındaki sarkoidozlu bireylerde pulmoner hipertansiyon olasılığının yedi kat arttığı bildirilmiştir. Yine akciğer volümlerinin sarkoidozlu olgularda daha düşük olduğu bilinmektedir. Ancak spirometrik değerler ile pulmoner arter basıncı arasında korelasyon yoktur. Zira pulmoner hipertansiyonun, sarkoidozun erken evrelerinde de gelişebileceği vurgulanmıştır. Sarkoidoza bağlı bazı ağır pulmoner hipertansiyon olgularında vital kapasite ile pulmoner arter basıncı arasında ters yönde korelasyon varlığı gözlenmiştir.^[6,8]

Kardiyopulmoner egzersiz testleri
Sarkoidozun takibinde ve dolayısıyla pulmoner hipertansiyonun da saptanmasında ve izlenmesinde yararlı olabilir. Kardiyopulmoner testleri yapamayacak hastalarda altı dakika yürüme mesafesinin saptanması da uygun olacaktır. Sarkoidoza bağlı pulmoner hipertansiyon gelişen olgularda altı dakika yürüme mesafesinin ve egzersiz sonu oksijen satürasyonunun daha düşük olduğu gösterilmiştir. Altı dakika yürüme mesafesi ölçümü sırasında %90 ve altı düzeyde oksijen desatürasyonu gösteren olguların, pulmoner hipertansiyona sahip olma olasılığının 12 kat daha yüksek olduğu bildirildiğinden, bu testin sarkoidozlu hastalarda pulmoner hipertansiyonun saptanmasında kullanılacak önemli bir belirleyici olması söz konusudur.^[21,22]

Görüntüleme yöntemleri
Görüntüleme yöntemlerinin sarkoidoza bağlı pulmoner hipertansiyon tanısında kullanılması tartışmalıdır.
Pulmoner hipertansiyon, daha çok ileri sarkoidoz evrelerinde görülmektedir. Akciğerdeki fibrozis her zaman düz grafide görülmez. Ancak fibrozis görülmemesi pulmoner hipertansiyonun araştırılmasına engel olmamalıdır. Bilgisayarlı tomografi incelemelerinde ana ve proksimal pulmoner arter çaplarının ölçülmesi, pulmoner hipertansiyonun araştırılmasını teşvik edebilir. Bu ölçümlerin tanıya doğrudan varmakta katkısı az olsa da, ana pulmoner arter çapının bifürkasyon hizasında komşu asandan aortadan daha geniş olması halinde ciddi pulmoner hipertansiyon olasılığı artmaktadır. Bunun yanında bilgisayarlı tomografi, pulmoner damarların lenf nodları ya da mediastinal fibrosis nedeniyle dıştan basıya uğraması gibi mekanik nedenleri ve pulmoner venookluzif hastalığı dışlamak açısından da önemlidir.^[9]

Sarkoidoza Bağlı Pulmoner Hipertansiyonun Tedavisi

Sarkoidozun seyrinde görülen pulmoner hipertansiyon, birden fazla patogenetik mekanizmaya bağlı olduğu için tedavisinde kullanılan yaklaşım da büyük ölçüde tartışmalı ve diğer pulmoner hipertansiyon nedenlerinden farklıdır. Muhtemelen bu sebeplerden dolayı sarkoidoza bağlı pulmoner hipertansiyon ayrı bir grupta sınıflanmıştır. Sarkoidozla birlikte pulmoner hipertansiyon saptanan olgularda inatçı bir dispne, egzersiz kapasitesinde azalma ve oksijen gereksiniminde artma mevcuttur. Bu nedenle diğer pulmoner hipertansiyon olgularında olduğu gibi oksijen destek tedavisi düşünülmelidir. Bu tedavinin oksijeni istirahat düzeyine çıkaracak kadar sürdürülmesi önerilmektedir. Eşlik eden hastalıkları ve komplikasyonları zamanında saptamak açısından, ayrıntılı kardiyak muayene yapılmalı ve altta yatan hastalıklar tedavi edilmelidir. Pulmoner hipertansiyon gelişmesi halinde, tedavideki en önemli tartışma steroid kullanımı konusunda yapılmaktadır. Sistemik korikosteroid kullanımının bazı olgularda pulmoner hipertansiyonu olumlu yönde etkilediği bildirilmişse de,^[23-25] bazı çalışmalarda da pulmoner hipertansiyonu kötüleştirdiği gösterilmiştir.^[15,26] Bir çalışmada sarkoidozun evresi ile pulmoner hipertansiyonun yarar görmesi arasında ilişki olduğu bildirilmiştir. Tedaviden pulmoner hipertansiyon açısından yarar gören grubun değerlendirilmesi tartışmalıdır. Zira sarkoidozun rutin tedavisi kortikosteroid ile yapılmaktadır. Bununla beraber, hastalığın aktif enflamasyon döneminde olan olgularla, mediastinal lenf bezlerinin dıştan basısına bağlı pulmoner hipertansiyon gelişen olgularda kotikosteroidin olumlu etki göstermesi beklenmektedir.

Pulmoner hipertansiyonun patogenezine yönelik tedaviler, sarkoidoza bağlı pulmoner hipertansiyonda rutin olarak önerilmemektedir. Çünkü bu grup hastalarda plasebo kontrollü yapılmış etkin sonuçları olan çalışmalar bulunmamaktadır.

Tedavi çalışmaları genellikle küçük gruplarda yapılmakta ve tedavi etkinliği yeterince gösterilememektedir. Ortalama 29 ay boyunca intravenöz epoprostenol verilen altı pulmoner hipertansiyon olgusundan biri ölmüş diğer beşinde ise yalnızca fonksiyonel sınıfta iyileşme sağlanabilmiştir.^[15]
Pulmoner vazodilatör tedavilerle ilgili en önemli sorun, pulmoner şant gelişimi ve ventilasyon-perfüzyon dengesini olumsuz yönde etkilemesidir. Gerçekten de postkapiller pulmoner hipertansiyonu olan olgularda, pulmoner vazodilatör tedavi akut akciğer ödemine ve ani ölüme yol açabilmektedir.

Son yıllarda endotelin reseptör antagonisti bosentan ile alınan başarılı sonuçlar bildirilmektedir. Hafif derecede pulmoner hipertansiyon saptanan beş olgunun üçünde, en az dört ay kullanımdan sonra pulmoner arterin ortalama basıncında azalma saptanmıştır.^[27,28]

Pulmoner hipertansiyon tedavisinde kullanılan bir başka ilaç da vasküler düz kas hücreleri üzerine anti-proliferatif etki gösteren ve bir fosfodiesteraz tip-5 inhibitörü olan sildenafildir. Bu ajan nispeten daha seçici bir pulmoner vazodilatör olduğundan, ventilasyon-perfüzyon dengesizliğine daha az yol açması beklenebilir. Son yıllarda Danimarka’da 12 hastada yapılan bir çalışmada, 9 hastada pulmoner arter basıncında azalma ve kardiyak output değişiklikleri saptanmış, ancak olguların hiç birinde altı dakika yürüme mesafesi değişmemiştir.^[29] Barnett ve ark.^[30]tarafından yapılan retrospektif bir araştırmada 22 sarkoidoza bağlı pulmoner hipertansiyon olgusu değerlendirilmiştir. Bir olgunun epoprostenol, 9 olgunun sildenafil ve 12 olgunun bosentan tedavisini ortalama 11 ay aldığı olgu serisinde, pulmoner arter basıncında, pulmoner vasküler dirençte ve altı dakika yürüme mesafesinde olumlu değişiklikler saptanmıştır. Bu seride fibrozisin sınırlı olduğu olguların tedaviden daha fazla yararlandığı gözlemlenmiş olmakla birlikte prognozun etkilenmediği belirtilmiştir.

Bütün bu tartışmalı sonuçlara karşın, sarkidozun seyrinde gelişen pulmoner hipertansiyon olguları, kullanmakta oldukları antienflamatuar tedaviye ek olarak uygulanacak, pulmoner hipertansiyonun patogenezine yönelik özgün tedavilerden yarar görebilirler. Ancak etkinliği kanıtlanmış ve rutine girebilecek tedavi yaklaşımları geliştirilinceye kadar akciğer transplantasyonu dışında bir tedavi seçeneği görülmediği hatırlanmalı ve hastalar transplantasyon açısından erken dönemde değerlendirmeye alınmalıdır.

Sonuç olarak; pulmoner hipertansiyon, sarkoidozun seyrinde karşılabileceğimiz önemli bir klinik tablodur. Sıklıkla ileri evrelerde görülmekle birlikte erken dönemde de gelişebileceği unutulmamalıdır. Patogenezinde yer alan mekanizmalar, akciğer dışında etkilediği kalp, portal sistem ve karaciğere bağlı olarak işlemekte ve hastalığın daha da kompleks hale gelmesine yol açmaktadır. Tedavisinde oksijen desteği ile birlikte altta yatan hastalıkların tanı ve tedavisi anahtar rol oynamaktadır. Sarkoidoz için kullanılan kortikosteroid tedavisinin pulmoner hipertansiyona etkisi tartışmalıdır. Henüz plasebo kontrollü ilaç çalışmalarında etkin tedavi olduğu gösterilmemiş olduğundan, rutin tedavide önerilmemektedir. Ancak yine de seçilmiş olgularda tedavide yarar görüleceği gösteren sildenafil ve bosentan çalışmaları mevcuttur. Bu ilaçların kullanımı sırasında ortaya çıkabilecek ventilasyon-perfüzyon dengesizliği, akut akciğer ödemi ve ölüm açısından dikkatli olunmalıdır.

Kaynaklar

1. Corte TJ, Wells AU, Nicholson AG, Hansel DM, Wort SJ. Pulmonary hypertension in sarcoidosis: a review. Respirology 2011;16:69-77.
2. Shigemitsu H, Nagai S, Sharma OP. Pulmonary hypertension and granulomatous vasculitis in sarcoidosis. Curr Opin Pulm Med 2007;13:434-8.
3. Battesti JP, Georges R, Basset F, Saumon G. Chronic cor pulmonale in pulmonary sarcoidosis. Thorax 1978;33:76-84.
4. Rizzato G, Pezzano A, Sala G, et al. Right heart impairment in sarcoidosis: haemodynamic and echocardiographic study. Eur J Respir Dis 1983;64:121-8.
5. Mayock RL, Bertrand P, Morrison CE, Scott JH. Manifestations of sarcoidosis. Analysis of 145 patients, with a review of nine series selected from the literature. Am J Med 1963;35:67-89.
6. Shorr AF, Helman DL, Davies DB, Nathan SD. Pulmonary hypertension in advanced sarcoidosis: epidemiology and clinical characteristics. Eur Respir J 2005;25:783-8.
7. Handa T, Nagai S, Miki S, et al. Incidence of pulmonary hypertension and its clinical relevance in patients with sarcoidosis. Chest 2006;129:1246-52.
8. Sulica R, Teirstein AS, Kakarla S, Nemani N, Behnegar A, Padilla ML. Distinctive clinical, radiographic, and functional characteristics of patients with sarcoidosis-related pulmonary hypertension. Chest 2005;128:1483-9.
9. Nunes H, Humbert M, Capron F, et al. Pulmonary hypertension associated with sarcoidosis: mechanisms, haemodynamics and prognosis. Thorax 2006;61:68-74.
10. Rosen Y, Moon S, Huang CT, Gourin A, Lyons HA. Granulomatous pulmonary angiitis in sarcoidosis. Arch Pathol Lab Med 1977;101:170-4.
11. Takemura T, Matsui Y, Saiki S, Mikami R. Pulmonary vascular involvement in sarcoidosis: a report of 40 autopsy cases. Hum Pathol 1992;23:1216-23.
12. Hoffstein V, Ranganathan N, Mullen JB. Sarcoidosis simulating pulmonary veno-occlusive disease. Am Rev Respir Dis 1986;134:809-11.
13. Fisher KA, Serlin DM, Wilson KC, Walter RE, Berman JS, Farber HW. Sarcoidosis-associated pulmonary hypertension: outcome with long-terme poprostenol treatment. Chest 2006; 130:1481-8.
14. Preston IR, Klinger JR, Landzberg MJ, Houtchens J, Nelson D, Hill NS. Vasoresponsiveness of sarcoidosis-associated pulmonary hypertension. Chest 2001;120:866-72.
15. Barst RJ, Ratner SJ. Sarcoidosis and reactive pulmonary hypertension. Arch Intern Med 1985; 145:2112-14.
16. Jones K, Higenbottam T, Wallwork J. Pulmonary vasodilation with prostacyclin in primary and secondary pulmonary hypertension. Chest 1989;96: 784-9.
17. Salazar A, Mañá J, Sala J, Landoni BR, Manresa F. Combined portal and pulmonary hypertension in sarcoidosis. Respiration 1994;61:117-19.
18. Shorr AF, Helman DL, Davies DB, Nathan SD .Pulmonary hypertension in advanced sarcoidosis: epidemiology and clinical characteristics. Eur Respir J 2005;25:783-8.
19. Baughman RP, Engel PJ, Meyer CA, Barrett AB, Lower EE. Pulmonary hypertension in sarcoidosis. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 2006;23:108-16.
20. Corte TJ, Wort SJ, Gatzoulis MA, et al. Elevated Brain natriuretic peptide predicts mortality in interstitial lung disease. Eur Respir J 2010;36: 819-25.
21. Baughman RP, Sparkman BK, Lower EE. Six-minute walk test and health status assessment in sarcoidosis. Chest 2007;132:207-13.
22. Bourbonnais JM, Samavati L. Clinical predictors of pulmonary hypertension in sarcoidosis. Eur Respir J 2008;32:296-302.
23. Rodman DM, Lindenfeld J. Successful treatment of sarcoidosisassociated pulmonary hypertension with corticosteroids. Chest 1990;97:500-2.
24. Mangla A, Fisher J, Libby DM, Saddekni S. Sarcoidosis, pulmonary hypertension, and acquired peripheral pulmonary artery stenosis. Cathet Cardiovasc Diagn 1985;11:69-74.
25. Davies J, Nellen M, Goodwin JF. Reversible pulmonary hypertension in sarcoidosis. Postgrad Med J 1982;58:282-5.
26. Morawiec E, Hachulla-Lemaire AL, Chabrol J, Rémy-Jardin M, Wallaert B. Venoatrial compression by lymphadenopathy in sarcoidosis. Eur Respir J 2010;35:1188-91.
27. Foley RJ, Metersky ML. Successful treatment of sarcoidosis-associated pulmonary hypertension with bosentan. Respiration 2008;75:211-14.
28. Sharma S, Kashour T, Philipp R. Secondary pulmonary arterial hypertension: treated with endothelin receptor blockade. Tex Heart Inst J 2005;32:405-10.
29. Milman N, Burton CM, Iversen M, Videbaek R, Jensen CV, Carlsen J. Pulmonary hypertension in end-stage pulmonary sarcoidosis: therapeutic effect of sildenafil? J Heart Lung Transplant 2008;27:329-34.
30. Barnett CF, Bonura EJ, Nathan SD et al. Treatment of sarcoidosis-associated pulmonary hypertension. A two-centerexperience. Chest 2009;135:1455-61.