Sarkoidozda Doğal Seyir ve Prognoz

Zafer Kartaloğlu

Sarkoidoz hastalığı genellikle iyi seyirli ve erken evredeki hastaların çoğunluğunda spontan remisyonun görüldüğü bir hastalıktır. Hastalığın klinik fenotiplerini tanımladıktan sonra doğal seyri ve prognozu ayrıntılı olarak anlatılacaktır.

Klinik Fenotipler

Sarkoidozun klinik fenotipleri WASOG (World Associaton of Sarcoidosis and Other Granulomatous Disorders) tarafından standart olarak tanı konmuş hastalar üzerinde tanımlanmıştır.[1] Bu tanımlama, hastaların hastalığının saptandığı ya da başladığı tarihten en az 5 yıl geçtikten sonraki durumları göz önüne alınarak yapılmıştır. Akciğer grafisindeki hastalığa bağlı kalıcı gölgelerin 5 yılın sonundaki durumu değerlendirilmiştir. Hastaların aktivasyon durumu 3 ana başlık altında toplanmıştır: (1) İyileşme, (2) Minimal aktif hastalık, (3) Kalıcı hastalık. Minimal aktivasyon, hastalığın başlangıcındaki aktivitenin %25’inden daha az aktivite kalması olarak kabul edilmiştir. Kalıcı hastalık iki alt gruba ayrılmaktadır: (a) Tedavisiz hastalar (Hiç tedavi almamış ya da son 1 yıldır tedavi almayanlar), (b) Halen tedavide olanlar; bunlar da (i) Semptomsuzlar, (ii) Son 1 yıldır kötüleşme göstermeyenler, (iii) son 1 yıldır kötüleşenler olarak ayrılmıştır (Tablo 7.1). Bu tabloda ‘kötüleşme’ tanımı; hastaların son 1 yıldır tedavisinde artışa gerek duyulmasıdır. Bu durumda hastalığın 9 ayrı klinik fenotipi olduğu ortaya çıkmaktadır. Bu araştırma verileri 8 farklı coğrafik bölgede 400 hasta üzerinde toplanmış ve sonuçlar analiz edilmiştir.[1]

Bu klinik fenotiplere göre hastaların durumları ya iyileşme ya minimal hastalık ya da kalıcı hastalık şeklinde olmakta ve bu tablolar tedavisiz veya tedavinin etkisiyle ortaya çıkmaktadır. Hastalığın bu üç temel sonuçlanış şekli alt gruplar ile beraber 9 farklı klinik fenotipini ortaya çıkarmaktadır.

Klinik fenotipleri farklı sınıflayanlar da olmuştur.[2] Bir başka sınıflamada hastalığın başlangıçtaki klinik aktivitesine göre yapılmıştır (Sarcoidosis Clinical Activity Classification, SCAC). SCAC’ye göre 3 ana kategori vardır. Bunlar: (1) Hastalığın akut veya subakut başlaması, (2) Tedavi gerektirme durumu, (3) Uzun süreli tedavi durumudur. Bu ana kategoriye göre hastalık 6 gruba ayrılmaktadır (Tablo 7.2). Bu sınıflama hastalığın başlangıç klinik tablosu göz önüne alınarak yapılmış ve radyolojik veriler kullanılmamıştır.

Tablo 7.1: Sarkoidozda klinik fenotipler (Hastaların 5 yıllık takibi sonrası elde edilen sonuçlar).[1]
1. İyileşme

  1. Hiç tedavi verilmeyenler (I)
  2. Son 1 yıldır tedavisizler (II)
2. Minimal aktif hastalık

  1. Hiç tedavi verilmeyenler (III)
  2. Son 1 yıldır tedavisizler (IV)
3. Kalıcı Hastalık

  1. Tedavisizler
    1. Hiç tedavi verilmeyenler (V)
    2. Son 1 yıldır tedavisizler (VI)
  2. Tedavidekiler
    1. Semptomsuzlar (VII)
    2. Son 1 yıldır kötüşme olmayanlar (VIII)
    3. Son 1 yıldır kötüşme olanlar (IX)
Tablo 7.2: Sarkoidoz klinik aktivite sınıflaması (SCAC). [2]
Sınıf Tanımlaması
I Akut başlangıç, immünosupresif tedavi yok
II Akut başlangıç, bir yıldan daha kısa süre ve bir kür tedavi
III Akut başlangıç, birden fazla kür veya bir yıldan uzun süren tedavi
IV Subakut başlangıç, tedavi yok
V Subakut başlangıç, bir yıldan daha kısa süre ve bir kür tedavi
VI Subakut başlangıç, birden fazla kür veya bir yıldan uzun süren tedavi

Sarkoidozda Takip ve Aktivasyon Durumu

Sarkoidoz sadece akciğerler (toraks) ile sınırlı bir hastalık olmadığı için hastalığın şiddeti ve aktivasyonunu belirlemede solunumsal ölçümlerin her zaman yeterli olmadığı düşünülmüştür. Serumda ölçülen biyolojik belirteçler hastalığın immünolojik olarak aktivasyonunu göstermektedir. Akciğer dışı tutulum olduğunda klinik takipte o organa özgü ölçümler kullanılmaktadır (örn. ekokardiyografi, MR, karaciğer fonksiyon testleri gibi). Bu nedenle genel olarak hastalık aktivasyonun gösteren bir parametreye ihtiyaç duyulmuştur. Hastalığın şiddetini belirmede son yıllarda geliştirilmiş olan Sarkoidoz Aktivite Skoru (SAC) kullanılmaktadır.[3] Bu skorda hastalığın demografik özellikleri, solunum fonksiyonları ve organ tutulumları göz önüne alınarak tüm vücudu kapsayan bir şiddet/aktivasyon düzeyi belirlenmektedir. SAC skor formülü aşağıdadır:

Skor=11.46 +3.9(C)+2.56(N)+1.56(IS)-0.051 (%FVC)+1.75(AA)-0.54(FEV1/FVC)

  • C:  Kardiyak tutulum (Varsa 1, yoksa 0)
  • N:  Nörosarkoidoz
  • IS:  Steroid dışı immünsupresif tedavi
  • AA: Afrikan Amerikan (siyah ırk)

Bu formül ile aktivite skoru yaklaşık 3 ile 15 puan arasında değişmekte olup rakamın büyüklüğü hastalığın şiddetini göstermektedir.

Hastalığın genel olarak aktivitesinin belirlenmesi klinik, biyokimyasal ve görüntüleme yöntemleri ile yapılmaktadır. Aktiviteyi gösteren bu belirteçler Tablo 7.3’de toplu olarak görülmektedir.

Tablo 7.3: Sarkoidozda hastalık aktivite belirteçleri.[4]
1. Klinik

  1. Ateş
  2. Üveit
  3. Eritema nodosum
  4. Lupus pernio
  5. Skarın değişmesi
  6. Poliartralji
  7. Splenomegali
  8. LAP
  9. Tükrük bezi veya gözyaşı bezi tutulumu
  10. Miyokard hastalığı
  11. Fasiyal felç veya diğer nörolojik semptomlar
  12. İlerleyici solunumsal semptomlar (dispne, öks. vb)
2. Biyokimyasal veya diğer laboratuvar

  1. Serum ACE düzeyi
  2. Hiperkalsemi
  3. Akciğer fonksiyonlarında düşüş
  4. BAL’da lenfositik alveolit ve CD4/CD8 oranında artış
  5. Anormal EKG, EKO, talyum
  6. Anormal karaciğer fonksiyonları
3. Görüntüleme yöntemleri

  1. Akciğer grafisi veya BT’de ilerleyici opasiteler
  2. YRBT’de buzlu cam opasite
  3. Ga sintigrafisinde tutulum
  4. Göz anjiyografisinde patoloji
  5. Beyin MR veya BT’de lezyon
  6. Kemik kistleri

Hastalığın Seyri

Sarkoidoz genelde iyi seyirli bir hastalık olarak kabul edilmekle beraber spontan remisyon dışında, hastalığın kronikleşmesi, nüksü ve kötüleşmesi olabilmektedir.

Spontan remisyon (regresyon)
Hastalığın erken evrelerinde (evre I) spontan remisyon daha yüksek oranda görülmektedir (Tablo 7.4). Evre IV olgularda spontan remisyon olmadığı kabul edilmektedir. Spontan remisyon birkaç senede oluşmaktadır.[5] Bilateral hiler lenfadenopatinin (BHL) uzun süreli takip edildiği çalışmalarda; 10 yılın sonunda hastaların ancak %1’inde BHL’nin devam ettiği görülürken, eğer hastada akciğerde başka opasiteler varsa veya akciğer dışı organ tutulumu bulunuyorsa bunların %33’ünde BHL’nin halen devam ettiği görülmüştür. Bu çalışmada ilk 5 yıl içinde BHL’de çok belirgin küçülme olduğu sonraki 5 yılda çok fazla değişiklik olmadığı görülmüştür.[6]

Tablo 7.4: Spontan remisyon görülme oranları. [7]
Hastalık durumu Oran
Löfgren sendromu %90
Evre I %50-80
Evre II %30-60
Evre III %20-30

Kronikleşme

Sarkoidoz bazı hastalarda kronikleşmektedir. Ancak hastalarda neden ve ne kadar sürede kronikleştiği konusu tartışmalıdır. Klasik olarak bilinen, remisyonların %85’inin ilk iki yılda görüldüğü ve iki yıl aşan sürede remisyon olmamasının kronikleşme olarak kabul edilmesidir.[7] Hastalar üzerinde yapılan çok uzun süreli çalışmalarda genelde gözlenen durum özellikle ilk 5 yılda kalıcı radyolojik değişiklikler oluşmakta daha sonra çok fazla değişiklik görülmemektedir. Bu nedenle kronikleşme tanımı için 5 yıllık sürenin kabul edilmesi gerektiği ileri sürülmüştür.[5,6] Akciğer grafisinde kalıcı opasitelerin oluşmasını, ileri yaş, semptomatik hastalık, akciğer dışı tutulumların bulunması ve steroid tedavisi verilmesi kolaylaştırmaktadır.[6] Akciğer grafisindeki kalıcı opasiteler kronikleşmeyi göstermekle beraber hastalığın kötüleştiğini göstermemektedir. Radyolojik durum haricinde ırksal faktörlerin kronikleşmede etkili olduğu siyah ırkta kronikleşmenin fazla olduğu ve progresyonun daha yüksek oranda görüldüğü belirlenmiştir.[8]Hastalığın aktivitesinin devam ettiğini ve kronikleşmeyi kolaylaştıran faktörler olarak şunlar saptanmıştır: Eritema nodosum olmaması, 40 yaş üzeri, serum ACE yüksekliği, hiperglobulinemi, FVC’nin %80’nin altında olması ve erkek cinsiyet.[9] Kronikleşmede hastalığın başlangıcındaki immün reaksiyon çok önemlidir. Eğer olay akut enflamasyona giden yoğun hücresel tepki şeklinde ise sonuçta rezolüsyon oluşmakta ve granülomatöz tepki daha az görülmektedir. Araştırmalarda, sınırlı hastalıkta daha fazla etkin hücre aktivasyonu ile başarılı bir antijen eliminasyonu sağlanırken, muhtemelen T hücre aktivasyonu yeterli olmayanlarda immün tepkinin yetersiz kalması sonucu, antijen eliminasyonunun iyi olmadığı ve kalıcı hastalık tablosunun ortaya çıktığı görülmüştür.[10]

Nüks
Tedavi alan ve düzelen veya stabil hale gelen hastaların bir kısmında (%16-74) tedavi kesildikten bir süre sonra nüks görülmektedir.[11] Steroid tedavisi sırasında doz azaltılma süreci ve akciğer dışı tutulum hastalık nüksünde önemli olarak görülmüştür.[5] Tedavisiz takiplerde bazen 3 yıl sonra bile nüks görülebilmektedir.[12] Hastalığın neden nüks ettiği konusu tam olarak bilenmemektedir.

Kötüleşme

Sarkoidozda kötüleşme denildiğinde; akciğerdeki fibrozisin ilerlemesi, kalp yetmezliğinin gelişmesi, görme keskinliğinde belirgin kayıp, nöromuskuler lezyonu olanlarda günlük aktivitenin bozulması anlaşılmaktadır.[5] Hastalarda kötüleşme durumu genelde az bir bölümünde görülür ve hastalığın başlangıcından uzun süre sonra ortaya çıkmaktadır. Solunumsal semptomları olan, akciğer grafisinde fibrozis ve VC’nin 1.5 litreden az olanlarda solunum yetmezliği gelişebilmektedir. Evre III olguların 10 yıldan daha uzun süren takiplerinde steroid tedavisi alsalar bile solunum yetmezliği gelişmektedir.[13] BAL’da saptanan alveolit ile hastalığın fonksiyonel seyri arasında bir ilişki olduğu görülmüştür. Yüksek yoğunluklu alveoliti olanlarda (BAL’da T hücre oranı %28’den fazla ve/veya Ga67 pozitif), düşük yoğunluklu olanlara göre akciğer fonksiyonlarında daha fazla kötüleşme olduğu görülmüştür.[14] Hastalığın seyrinde kötüleşme ile ölüm arasındaki süre oldukça uzun olup bu süreçte hastalarda fungal, mikobakteriyel (nontbc.) veya psödomonal enfeksiyonlar gelişmektedir. Steroid tedavisi gerektiren akciğer lezyonları olanlarda solunum yolu enfeksiyon riski artmaktadır.[15]

Steroid Tedavisinin Hastalık Seyrine Etkisi

Tedavinin temel ilacı olan steroidlerin hastalık seyrine etkisi olduğu görülmüştür. T lenfosit ağırlıklı bir alveolit durumu, granülasyon oluşumundan önce meydana gelmektedir. Bu olay bilinmeyen antijene karşı immün sistemin bir tepkisi olup steroidlerin bu mekanizmada etkili olduğu düşünülmektedir.[6]Klinik çalışmalarda evre II olgularda erken dönemde steroid tedavisinin verilmesinin sürviyi olumlu etkilediği bulunmuştur.[16] Öte yandan bir başka çalışmada steroid tedavisi ile remisyon elde edilenlerde nüks oranının spontan remisyon gösteren hastalara göre yüksek olduğu (%8’e karşı %74) görülmüştür.[17] Bunun nedeni irdelendiğinde; steroid verilen hastaların zaten ağır semptomlu ve kronikleşme eğilimi olanlar olduğu veya steroidlerin rezolüsyonu geciktirerek hastalığın uzamasına katkıda bulunabileceği düşünülmüştür.

Sarkoidoz Hastalığının Prognozu

Genelde sarkoidoz hastalığı kronik hastalık olarak kabul edilmektedir. Hastalık spontan remisyona girebildiği gibi yaygın fibrozisle beraber progresif bir seyir de gösterebilmektedir. Tedavi endikasyonu varsa tedavi süresi genelde iki yıl olarak bildirilmektedir.[18]

Hastalığın prognozunu başlangıçtaki klinik tablo ve hastalığın yaygınlığı etkilemektedir. Akut başlangıçlı veya asemptomatik bilateral hiler adenopati (BHL) olgularda genellikle iyi seyir gösterirken, özellikle birden fazla organ tutulumu olanlarda daha progresif seyir olmaktadır. Tablo 7.5’de kötü prognozun göstergeleri vardır.

Tablo 7.5: Kötü prognozun göstergeleri. [19]
• Siyah ırk
• 40 yaş üzeri
• Altı aydan daha uzun süren semptomlar
• Üç ya da daha fazla organ tutulumu
• Kronik üveit
• Nazal mukoza sarkoidozu
• Merkez sinir sistemi tutulumu
• Kardiyak tutulum
• Kistik kemik lezyonları
• Evre III sarkoidoz
• Lupus pernio
• Hiperkelsemi ve nefrokalsinozis
• Splenomegali

Prognaza Etki Eden Faktörler

Demografik özellikler

Hastalığın seyri bölgeden bölgeye, ırka ve yaş/cine göre değişmektedir. Bölgesel farklılıklar özellikle İskandinav ülkeleri ile Asya (Japonya) arasında ortaya çıkmaktadır. Bu farklılığın ırksal faktörlerden kaynaklanabileceği düşünülmektedir. Irksal farklılık en çok siyah (Afrikan Amerikan) ırkta görülmektedir. Siyahlarda daha yüksek oranda akciğer dışı tutulum, kronik üveit, lupus pernio, kistik kemik lezyonları, kronik progresif hastalık görülmekte dolayısıyla prognoz daha kötü ve nüks de daha fazla olmaktadır.[8] Spontan remisyon da daha az görülmektedir. Mortalitenin de siyah ırkta yüksek olduğu bildirilmekle beraber hastalığın fazla görülmesinin de bu yüksek mortalitenin nedeni olabileceği düşünülmektedir.[20] Hastalığın ileri yaşlarda başlamasının prognozu olumsuz etkilediği ve yaşlılarda daha ölümcül olduğu görülmüştür.[21] Cinsiyet açısından bakıldığında kadınlarda göz, nörolojik tutulum ve eritema nodosum görülme oranı yüksek iken erkeklerde ise hiperkalsemi daha fazla bulunmaktadır.[4] Ülkemizde yapılan bir araştırmada kadınlar ve gençlerde prognozun daha iyi seyirli olduğu bildirilmiştir.[22] Ancak bazı çalışmalarda ise yaş, cins ve etnik yapının prognozu etkilemediği gösterilmiştir.[23]

Klinik faktörler
Akut enflamasyon ile seyreden klinik tablonun iyi prognoza sahip olduğu bilinmektedir. Bu hastalarda spontan remisyon yüksek oranda görülmektedir. Özellikle akciğer dışı tutulum ile ortaya çıkan klinik tablolar ise (deri, göz, nörolojik, kardiyak, renal) prognozu kötü olan tablolardır. [4]

Radyolojik faktörler (Evre)
Erken evrelerde prognozun daha iyi olduğu kabul edilmektedir. Ülkemizde yapılan bir çalışmada evre I’de remisyon oranı %90, evre II’de %85 olarak bildirilmiştir.[24] Spontan remisyon olanlarda %2-8 oranında nüks olabilmektedir.[4] Evre II ile III olgularda prognoz değişebilmektedir (Tablo 7.4). Radyolojik olarak hastaların seyrini değerlendirmek ve stabil olup olmadıklarını yorumlamak bazen zor olmaktadır. Bu nedenle hastaların semptom durumu ve fonksiyonel parametreleri daha doğru sonuç vermektedir.

Tablo 7.4: Spontan remisyon görülme oranları. [7]
Hastalık durumu Oran
Löfgren sendromu %90
Evre I %50-80
Evre II %30-60
Evre III %20-30

Solunum fonksiyonları

Fonksiyonel ölçümler hastalığı takipte büyük öneme sahiptir. Fonksiyonel durumu kötü olanlarda mortalite daha yüksektir.[25] Tedavi alanlarda fonksiyonel ölçümlerden Vital kapasite (VC) diğer ölçümlere göre (DLCO, PaO2 gibi) daha duyarlı olarak bulunmuştur. Spirometrik ölçümlerin, istirahat veya egzersizde ölçülen PaO2’den daha değerli olduğu görülmüştür. Tedaviye cevap açısından FVC’de %10-15 ve DLCO’da %20 artış olması anlamlıdır.[8] Öte yandan FEV1’in %50’den az ve DLCO’nun %80’den az olanlarda prognozun kötü olduğu bildirilmiştir.[26]
Laboratuvar faktörler
Sarkoidozlu hastaların bronkoskopik incelemelerinde bronşlarda obstrüksiyona neden olan değişiklikler görülmüştür. Bunlar bronşiyal distorsiyonlar veya bronş mukozasındaki granülomların büyümesi ya da nadiren lenf bezi basısı ile olmaktadır.[27] BAL ile hem tanısal hem de takip anlamında yararlı bilgilere ulaşılmaktadır. Ancak prognoz konusunda BAL hücre profili yeterli değildir.[8] Löfgren sendromlularda CD4 ağırlıklı lenfositik alveolit bulunabilmektedir. Yine bu hastaların BAL hücre dağılımında nötrofil sayısının az olduğu görülmüştür. Bazı çalışmalarda BAL nötrofil ve NK hücrelerin fazla olmasının kötü prognozu gösterdiği iddia edilmiştir.[28] İmmünolojik ve genetik çalışmalarda HLA doku antijenlerinin hastalığın kronikleşmesi veya prognoz hakkında fikir verebileceği bildirilmiştir.[29] TNF alfa ve sIL-2R’nin hastalığın progresyon beklentisini gösterebileceği iddia edilmiştir.[30] Başka çalışmalarda ise TNF alfa yerine TNF beta gen polimorfizminin hastalığın prognozu ile ilişkili olduğu belirlenmiştir. [31]

Mortalite

Genelde sarkoidoz hastalarında mortalite oranın düşük olduğu (%1-5) bilinmektedir.[5,32] Mortalite oranı coğrafi bölgeye, cinse ve ırka göre değişiklikler göstermektedir. Siyah ırkta beyazlara göre mortalite yüksektir.[5] Akciğer transplantasyonu bekleyen sarkoidoz olguları incelediğinde siyah ırk, pulmoner hipertansiyon ve oksijen kullanım gerekliliği olanlarda mortalite yüksek bulunmuştur.[33] (Tablo 7.6).

Sarkoidozda mortalite oranlarının düşük olmasının nedeni olarak hastalıkta yüksek oranda remisyon görülmesi ve kesin tanının az olması (otopsilerde oran yüksek) düşünülmektedir. Çalışmalarda saptanan mortalite oranlarındaki farklılıkların; hastalığın şiddetindeki değişiklikler, genetik ve epidemiyolojik faktörler ile çalışmanın yapıldığı merkezin referans merkezi olup olmamasından kaynaklanabileceği düşünülmektedir. Referans merkezi olmayan yerlerden mortalite oranları %1 civarında iken referans merkezlerinde daha yüksek oranlar bildirilmektedir. Hastalarda görülen ölüm genellikle solunum yetmezliği, nörolojik veya kardiyak tutulum sonucu olmaktadır.[5,11,34]

Son yılarda sarkoidoz hastalığının mortalite durumunun analiz edildiği bir araştırmada, 1988 ile 2007 yılları arasında Amerika’da ölen hastalarda özellikle siyah ırk kadınlarında mortalitede bir artış olduğu ve akciğerdeki fibrozis ile kardiyak nedenlerin bu hastalarda ölüme katkıda bulunduğu belirlenmiştir.[35]

Tablo 7.6: Mortalite ilişkili faktörler. [33]
• PaO2’nin düşük olması
• PaCO2’nin yüksek olması
• Pulmoner arteryel hipertansiyon
• Pulmoner wedge basınç yüksekliği
• Evre III/IV

Kaynaklar

  1. Judson MA, Baughman RP, Teirstein AS, Terrin ML, Yaeger H Jr. Defining organ involvement in sarcoidosis: the ACCESS proposed instrument. ACCESS Research Group. A Case Control Etiologic Study of Sarcoidosis. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 1999;16:75-86.
  2. Prasse A, Katic C, Germann M, Buchwald A, Zissel G, Müller-Quernheim J. Phenotyping sarcoidosis from a pulmonary perspective. Am J Respir Crit Care Med 2008;177:330-6.
  3. Wasfi YS, Rose CS, Murphy JR, et al. A new tool to assess sarcoidosis severity. Chest 2006;129: 1234-45.
  4. Statement on sarcoidosis. Joint Statement of the American Thoracic Society (ATS), the European Respiratory Society (ERS) and the World Association of Sarcoidosis and Other Granulomatous Disorders (WASOG) adopted by the ATS Board of Directors and by the ERS Executive Committee, February 1999. Am J Respir Crit Care Med 1999;160:736-55.
  5. Nagai S, Handa T, Ito Y, Ohta K, Tamaya M, Izumi T. Outcome of sarcoidosis. Clin Chest Med 2008;29:565-74.
  6. Nagai S, Shigematsu M, Hamada K, Izumi T. Clinical courses and prognoses of pulmonary sarcoidosis. Curr Opin Pulm Med 1999;5:293-8.
  7. Moller D. Sarcoidosis. In: Albert RK, Spiro SG, Jett JR, editors. Clinical Respiratory Medicine. 2nd ed. Philadelphia: Mosby Inc.; 2004. p. 565-81.
  8. Lynch JP, Ma YL, Koss MN, White ES. Pulmonary sarcoidosis. Semin Respir Crit Care Med 2007;28:53-74.
  9. Mana J, Salazar A, Pujol R, Manresa F. Are the pulmonary function tests and the markers of activity helpful to establish the prognosis of sarcoidosis? Respiration 1996;63:298-303.
  10. Rutherford RM, Staedtler F, Kehren J, et al. Functional genomics and prognosis in sarcoidosis-the critical role of antigen presentation. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 2004;21:10-8.
  11. Takada K, Ina Y, Noda M, Sato T, Yamamoto M, Morishita M. The clinical course and prognosis of patients with severe, moderate, or mild sarcoidosis. J Clin Epidemiol 1993;46:359-66.
  12. Mañá J, Montero A, Vidal M, Marcoval J, Pujol R. Recurrent sarcoidosis: a study of 17 patients with 24 episodes of recurrence. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 2003;20:212-21.
  13. Baughman RP, Winget DB, Bowen EH, Lower EE. Predicting respiratory failure in sarcoidosis patients. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 1997;14:154-8.
  14. Keogh BA, Hunninghake GW, Line BR, Crystal RG. The alveolitis of pulmonary sarcoidosis. Evaluation of natural history and alveolitis-dependent changes in lung function. Am Rev Respir Dis 1983;128:256-65.
  15. Lewis NM, Mortelliti MP, Yeager H Jr, Tsou E.. Clinical bronchiectasis complicating pulmonary sarcoidosis: case series of seven patients. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 2002;19:154-9.
  16. Pietinalho A, Tukiainen P, Haahtela T, Persson T, Selroos O. Early treatment of stage II sarcoidosis improves 5-year pulmonary function. Chest 2002;121:24-31.
  17. Gottlieb JE, Israel HL, Steiner RM, Triolo J, Patrick H. Outcome in sarcoidosis. The relationship of relapse to corticosteroid therapy. Chest 1997;111:623-31.
  18. Newman LS, Wasfi YS. Sarcoidosis. In: Costabel U, du Bois RM, Egan JJ, editors. Diffuse Parenchymal Lung Disease. Basel: Karger; 2007. P. 128-38.
  19. Costabel U. Sarcoidosis: clinical update. Eur Respir J 2001;18:56s-68s.
  20. Reich JM. Course and prognosis of sarcoidosis in African-Americans versus Caucasians. Eur Respir J 2001;17:883.
  21. Tachibana T, Iwai K, Tekamura T. Sarcoidosis in the aged: review and management. Curr Opin Pulm Med 2010;16:465-71.
  22. Uygun S, Yanardag H, Karter Y, Demirci S. Course and prognosis of sarcoidosis in a referral setting in Turkey; analysis of 166 patients. Acta Medica 2006;49:51-7.
  23. Behbehani N, Jayakrishnan B, Khadadah M, Al-sawi M. Long term prognosis of sarcoidosis in Arabs and Asians: predictors of good outcome. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 2006;23:209-14.
  24. Bilir M, Sipahi S, Cagatay T, et al. Yüz sarkoidoz olgusu: klinik, tanı ve prognoz. Solunum 1999;1:22-9.
  25. Lynch JP, White ES. Pulmonary sarcoidosis. European Respiratory Monograph 2005;32:105-29.
  26. Viskum K, Vestbo J. Vital prognosis in intrathoracic sarcoidosis with special reference to pulmonary function and radiological stage. Eur Respir J 1993;6:349-53.
  27. Nunes H, Bouvry D, Soler P, Valeyre D. Sarcoidosis. Orphanet J Rare Dis 2007;2:46.
  28. Tutor-Ureta P, Citores MJ, Castejon R, et al. Prognostic value of neutrophils and NK cells in bronchoalveolar lavage of sarcoidosis. Cytometry B Clin Cytom 2006;70:416-22.
  29. Berlin M, Fogdell-Hahn A, Olerup O, Eklund A, Grunewald J. HLA-DR predicts the prognosis in Scandinavian patients with pulmonary sarcoidosis. Am J Respir Crit Care Med 1997;156:1601-5.
  30. Ziegenhagen MW, Benner UK, Zissel G, Zabel P, Schlaak M, Müller-Quernheim J. Sarcoidosis: TNF-alfa release from alveolar macrophages and serum level of sIL-2R are prognostic markers. Am J Respir Crit Care Med 1997;156:1586-92.
  31. Yamaguchi E, Itoh A, Hizawa N, Kawakami Y. The gene polymorphism of tumor necrosis factor-beta, but not that of tumor necrosis factor-alfa, is associated with the prognosis of sarcoidosis. Chest 2001;119:753-61.
  32. Westall GP, Stirling RG, Cullinan P, du Bois RM. Sarcoidosis. In: Schwarz MI, King TE, editors. Interstitial Lung Disease. 4th ed. Ontario: BC Decker; 2003. p. 332-65.
  33. Gonzales EL, Vigliano C, Caneva J. Sarcoidosis: clinical presentation and prognosis. Medicina (Buenos Aires) 2010;70:499-502.
  34. Macfarlane JT. Prognosis in sarcoidosis. BMJ 1984;288:1557-8.
  35. Swigris JJ, Olson AL, Huie TJ, et al. Sarcoidosis-related mortality in the U.S. from 1988-2007. Am J Respir Crit Care Med 2011;183:1524-30.