Nörosarkoidoz

Sarkoidoz etiyolojisi kesin olarak bilinmeyen, histopatolojik olarak non-kazeifiye granülomlarla karakterize, birçok farklı sistemin tutulumuna neden olabilen bir hastalıktır. Tipik olarak üçüncü ve dördüncü dekadda daha sık gözlenmektedir. Tahmin edilen prevelansı 100,000’de 40 civarındadır, batı Afrika gibi bazı bölgelerde prevelansı daha yüksektir.^[1] Granülomlar akciğerler, gözler, cilt, lenf nodları, karaciğer, dalak, kalp, kaslar, kemikler ve santral sinir sisteminde gelişebilir. Sarkoidoz gelişmesinde genetik ve çevresel faktörlerin birlikte sorumlu olduğu öne sürülmektedir. Çevresel faktörler enfeksiyoz ve enfeksiyoz olmayanlar olarak ikiye ayrılır. Enfeksiyöz nedenler arasında Mycobacterium tuberculosis, Propionibacterium acnes sayılabilirken, enfeksiyöz olmayan nedenler arasında odun sobası kullanmak, fotokopi toneri içindeki metal tozlara maruziyet sayılabilir. Bunlara ek olarak denizcilerde, itfaiye ve metal işçilerinde sarkoidozun daha sık gözlendiği bildirilmiştir.

Genetik nedenler arasında ise HLA-DRB1 ve DQB1 tarafından kodlanan HLA sınıf II antijenlerle ilişkili olduğu ve akut dönemde de sınıf I HLA-B8 antijen ekspresyonunun arttığı bildirilmiştir. Semptomatik nörolojik tutulum, hastaların yaklaşık %5’inde gözlenmektedir. Ancak otopsi çalışmalarında santral sinir sistemi tutulumunun %25’e yükseldiği bildirilmiştir.^[2] Birçok seride nörolojik tutulumun önemli bir mortalite ve morbidite nedeni olduğu saptanmıştır.[3]

Yüksek mortalite ve morbidite oranları nedeniyle erken tanı önemlidir. Santral sinir sistemi tutulumu kraniyal nöropati, intra ve ekstraaksiyel kitleler, menenjit, miyelopati, hipofiz ve hipotalamik tutulum ile seyredebilir.^[4] Nörolojik bulgular genelde hastalığın erken dönemlerinde ortaya çıkmaktadır. Otuz hastalık nörosarkoidoz serisinde hastaların %70’inde nörolojik bulgular sistemik bulgulardan önce çıkmıştır.^[5] En sık gözlenen nörolojik bulgu bir veya daha fazla kraniyal sinirin tutulumunun gözlendiği kraniyal nöropatilerdir. En sık fasiyal sinir tutulumu gözlenirken bunu optik sinir tutulumu, oftalmopleji ve sağırlık izler. Nörosakoidozda, santral sinir sisteminin farklı bölgelerinin tutulması ve gelişen bulguların birçok nörolojik hastalıkta da gözlenmesi tanı konulmasını güçleştirmektedir. Sistemik sarkoidoz tanısından sonra gelişen nörosarkoidoz, hastaların yarısından fazlasında ilk iki yılda gelişir.^[6]

Başka sistemlerin tutulumun gözlenmesi sarkoidoz için önemli bir ipucudur ancak izole santral sinir sistemi tutulumu nadir değildir. Bir nörosarkoidoz vaka serisinde nörolojik olmayan bulgular hastaların %25’de saptanmış, en sık saptanan bulguların ise anterior üveit, öksürük, dispne, böbrek tutulumu, döküntü ve poliartrit olduğu belirtilmiştir.^[7] Başka bir çalışmada ise sistemik tutulumun hiç gözlenmediği izole santral sinir sistemi tutulumunun nörosarkoidoz hastalarında %17 oranında saptandığı bildirilmiştir.[4]

Klinik Bulgular

Sarkoidoz santral sinir sisteminin herhangi bir kısmının tutulumuna neden olabilir. Hastalarda sık saptanan nörolojik bulgular baş ağrısı, dengesizlik, çift görme, görme kaybı, optik atrofi, papil ödem, bulantı kusma, yüzde ve ekstremitelerde duyu kaybı, epileptik nöbet, kuvvet kaybı, ataksi, göz arkasında ağrı, yüz felci, depresyon, emosyonel labilite, kişilik değişikliği, disfazi, kulak çınlaması ve baş dönmesidir.

Kraniyal sinir tutulumu
En sık gözlenen nörolojik tutulumdur. Hastaların %50-75’inde gözlenir. En fazla tutulumu gözlenen kraniyal sinir ise fasiyal sinirdir. Hastaların %25-50’sinde gözlenmektedir. Bilateral aynı anda veya tekrarlayan fasiyal sinir felci şeklinde gözlenebilmektedir. Bilateral fasiyal palsi ayırıcı tanısında sarkoidoz ilk planda düşünülmesi gereken hastalıklar arasındadır. Genelde prognozu iyidir. Üveit, parotis bez büyümesi, ateş ve yüz felci akla sarkoidozu getirmelidir. En sık etkilenen ikinci kraniyal sinir, optik sinirdir. Bazı serilerde ise en sık optik sinir tutulumunun gözlendiği bildirilmiştir. Ancak bildiren merkezlerden birinin multipl skleroz (MS) merkezi olması o merkeze MS ayırıcı tanısı için sevk edilen optik nörit hastalarının fazla olmasına neden olmuş olabilir.^[8] Optik sinir tutulumuna bağlı olarak görme kaybı, renkli görmede bozulma, görme alan defekti ve papil ödem saptanır. Bilateral optik sinir tutulumu da sık olarak gözlenmektedir. Erken tedavi ile kalıcı görme kaybı engellebilir. Tutulumu olan diğer kraniyal sinirler arasında vestibülo-koklear, okülomotor, abdusens ve troklear sinir sayılabilir.

Kraniyal sinir tutulumun ayırıcı tanısında göz önünde bulundurulması gereken diğer hastalıklar multipl skleroz (optik nörit, diplopi), Lyme hastalığı, HIV, DM, Bell paralizisi ve (tüberküloz, karsinomatöz, lenfomatöz) menenjittir.

Göz bulguları, histolojik olarak tanı almış hastaların %25-50’sinde gözlenmektedir. Çoğunlukla anterior granülomatöz üveit daha sık gözlense de göz tutulumu daha geniş spektrumludur. Nörolojik bulguları olan ve buna göz içi enflamasyon eşlik eden hastalarda akla sarkoidoz gelmelidir.^[9]

Meningeal hastalık
Aseptik menenjit hastaların %10-20’sinde gelişir. Bu hastaların muayenelerinde ateş, baş ağrısı, ense sertliği saptanır. BOS incelemelerinde lenfositik pleositoz, protein seviyesinde artış gözlenirken hastaların %20-40’ında glukoz seviyesinde azalma saptanır. Akut menenjitin tedaviye yanıtı genelde iyiyken, kronik menenjit tedaviye dirençlidir, bu nedenle uzun süreli tedavisi gereklidir. Menenjit hastalarında kommünike veya non-kommünike hidrosefali gelişebileceği için hastalar dikkatle takip edilmelidir. Ayırıcı tanıda viral, tüberküloz ve sifilitik menenjitler akla gelmelidir.

Parankimal lezyonlar
Hastaların yarısında parankimal lezyon gözlenir. Lezyonlar kitle şeklinde veya MS’de olduğu gibi periventriküler beyaz cevher hastalığı şeklinde olabilir (Resim 5.4). Klinik bulgular lezyonun anatomik olarak yerleşimine bağlı olarak ortaya çıkar. Kitle şeklindeki lezyonlar, astrositom veya beynin diğer birincil veya metastatik tümörlerini taklit ederler.

Nörosarkoidoz lezyonları üçüncü ventrikül çevresine yerleşme eğilimindedir, bu nedenle bu bölgede yer alan hipotalamus ve pitüiter bezlerin tutulumuna bağlı nöroendokrin bozukluklar hastaların %10-15’inde gözlenir. Bu bölgenin tutulumuna bağlı gelişebilecek hastalıklar arasında diabetes insipitus, hiperprolaktinemi, hipotiroidi, hipoadrenalizm, büyüme hormonu yetersizliği ve panhipopitüatirizm sayılabilir. Hipotalamus tutulumu ise uykusuzluğa, vücut ısısında değişikliğe, hiperfajiye ve Kleine- Levin sendromuna neden olabilir.

Kognitif ve davranışsal bozukluklar, hastaların %20’ye yakınında gözlenir. Gözlenen bulgular arasında kognitif bozulma, psikoz ve deliryum sayılabilir. Sarkoidoz hastalarında depresyon değişik çalışmalarda %60-66 arasında bildirilmiştir. Kronik hastalık varlığı ve steroid kullanımı da depresyon gelişimi üzerine etkilidir.

Epileptik nöbetler, hastaların %5-10’unda gelişir. Genelde jeneralize tonik kloniktir.

Spinal kord lezyonları
Hastaların %10’undan azında gelişir. Lezyonlar intradural, ekstradural veya intramedüller yerleşimli olabilir. Daha çok servikal ve torakal segmentler tutulur. En sık saptanan bulgular parestezi ve güçsüzlüktür. Granülomatöz enflamasyon, kauda eküinada da gelişebilir. Erken tanı ve tedavi ile bulgular geri dönebilir.

Periferik nöropati
Hastaların %15’inde gözlenir. Distal simetrik sensorimotor polinöropati, Guillain-Barré sendromu, mononöropati, poliradikülopati, ince lif duyusal nöropati ve otonom nöropati şeklinde periferik sinir sistemi tutulumu olabilir. Bulgular akut, subakut, kronik dönemde gelişebilmektedir. Karpal tünel sendromu sarkoidoz hastalarında normal popülasyona göre daha sık gözlenmektedir.

İskelet kası tutulumu
Hastaların %2.5’inden azında semptomatik bulgular gelişmektedir. Güçsüzlük ve ağrı sikayetleri başvuru nedenidir. Steroid tedavisi altında ortaya çıktığında ayırıcı tanıda steroid miyopatisi akla gelmelidir. Steroid miyopatisinde CK genelde normalken, sarkoid miyopatisinde CK yükselmektedir

Tanı

Nörosarkoidoz tanısı düşünülen hastalarda öncelikle ekstranöronal hastalık odağı aranmalıdır. Tanısal biyopsinin, santral sinir sisteminden yapılması daha zordur. Tüm hastalara ayrıntılı oftalmolojik muayene ve endoskopik nazal sinüs muayenesi yapılmalı, hiler adenopati veya parankim değişikliklerinin saptanması için hastalara bilgisayarlı akciğer tomografisi veya direk akciğer grafisi çekilmelidir. Yapılan bu işlemler ile hastaların %28-68’inde ek bulgular saptanabilmektedir.^[10,11] Nörosarkoidoz tanısı alan 50 hastanın 34’ünün akciğer görüntülemesinde sistemik sarkoidoz bulgusu saptanmıştır.^[8] Yine aynı seride, akciğer grafisi normal olan on hastanın sadece ikisinde çekilen akciğer tomografisinde sarkoidoz lehine bulgu saptanmıştır. Bu nedenle direk akciğer grafisi başlangıçta kullanılabilecek değerli bir tanısal tetkiktir.^[8]

Tanı öncesi başlanacak steroid tedavisi sistemik enflamasyon bulgularını baskılayacağı için tanı testleri hızlandırılmalı, ağır hastalık harici steroid tedavisi ertelenmelidir.

Beyin omurilik sıvısında ACE seviyesi
Anjiyotensin dönüştürücü enzim (ACE), granülomatöz dokunun epiteloid hücreleri tarafından üretilen membran bağımlı glikoproteindir. Yapılan çalışmalarda duyarlılığının düşük olduğu (%24-55), özgüllüğünün ise göreceli yüksek olduğu saptanmıştır (%94-95). Bir çalışmada BOS ACE seviyesi nörosarkoidoz hastalarının %55’inde, sistemik sarkoidoz hastalarının %5’inde ve başka nörolojik hastalığı olan kişilerin %13’ünde yüksek saptanmıştır. Seviyesi santral sinir sistemi tümörlerine ve menenjite bağlı yükselebilmektedir.^[12] Nörosarkoidoz hastalarında serum ACE ve beyin omurilik sıvısı (BOS) ACE seviyeleri arasında zayıf korelasyon vardır, bu nedenle BOS ACE seviyesi intratekal sentezlenen ACE miktarını göstermektedir. Kan beyin bariyerinden pasif transfer sözkonusu değildir. Yüksek BOS protein seviyesinin nörosarkoidoz tanısı için duyarlılığı %80 iken özgüllüğü çok düşüktür.

Normal serum ACE seviyesinin hiçbir tanısal değeri yoktur ancak seviyesi yüksek saptandığında pulmoner sarkoidoz açısından akciğer görüntülemesi yapılmalıdır.

Hiperkalsiüri, hiperkalsemiden daha fazla saptanmaktadır.

Radyoloji
Nörosarkoidoz menenjiom, gliom, MS veya metastazı taklit edebilir (Resim 5.4). Tanı ve tedavinin takibi için tercih edilmesi gereken nöroradyolojik tetkik, kontrastlı manyetik rezonans görüntülemedir (MRG). Ancak MRG’nin normal olması özellikle sadece kraniyal nöropatisi olan veya steroid tedavisi alan hastalarda tanıyı dışlamaz.

1.   T2 ağırlıklı kesitlerde periventriküler yüksek sinyalli lezyonlar.
2.   Metastazı düşündüren tentoryum üzeri veya altı lezyonlar.
3. Yüksek grade’li astrositoma benzeyen parankim lezyonu: Bu bulgu granülomatöz hastalığın, meningeal veya ventriküler yüzeylerden perivasküler boşluklar yoluyla parankim içine girdiğinin göstergesidir. Granülomların hipotalamus yerleşimi sıktır ve opak madde ile yaygın boyanmaktadır. Lezyonların ortasında kistik yapının olması veya opak madde ile boyanmaması durumunda tanıdan şüphe edilmeli biyopsi yapılmalıdır.
4.    Menenjiom veya şıvannom ile karışabilen ekstraaksiyel kitle: Bu lezyonun T2 ağırlıklı kesitlerde hipointens olması menenjiom veya şıvannom yerine sarkoidozu düşündürmelidir. Ancak bu bulgu sarkoidoza spesifik değildir. Kalsifiye menenjiomlar, dural metastazlar, lenfoma ve idiopatik hipertrofik kraniyal pakimenenjit de T2 ağrlıklı kesitlerde hipointens görülür. T2 ağırlıklı kesitlerdeki hipointens sarkoid lezyonların immünsupresif tedaviye yanıtı daha azdır bu lezyonlar fibrokollajen-gliotik doku ile uyumludur, hiperintens T2 lezyonlar ise enflamasyon varlığının gösterir ve tedaviye yanıtları daha iyidir.^[13]
5.   Yagın leptomeningeal opak madde tutulumu duranın fokal-yaygın kalınlaşması veya nodüler tutulum şeklinde gözlenir. Çoğunlukla suprasellar ve frontal bazal meninksler tutulur. Görüntüleme yöntemleri ile tüberküloz-fungal menenjit, lenfoma, karsinomatöz menenjit veya Wegener granülomatozu ayırıcı tanısı yapılamaz.
6.   Hidrosefali kommünikan veya non-kommünikan olabilir; granülomatöz meningeal tutuluma bağlı gelişir.
7. Nadir olarak vasküler tutuluma bağlı serebral enfarktlar veya kafatası tutulumuna bağlı litik lezyonlar gözlenebilir.

Biyopsi
Bronkoalveoler lavajda CD8 hücrelerinin azalması ve CD4/CD8 oranının artması (4’ün üstünde) tanıyı desteklemektedir. Cilt, lenf nodu, akciğer (transbronşiyal) tutulumu varsa bu bölgelerden biyopsi tercih edilmelidir. Ancak tanı konulamadığında meningeal, beyin ya da spinal kord biyopsisi nadiren gerekebilir. Biyopside kazeifikasyon göstermeyen granülomların gösterilmesi tanısaldır.

Resim 5.4: T1 ağırlıklı kesitlerde halka tarzında opak madde tutulumu nörosarkoidozda sık olmasa da gözlenebilmektedir. Biyopsi ile tanısı konulmuş, 59 yaşında erkek hasta.

Tedavi ve Klinik Gidiş

Nörosarkoidoz hastalarının üçte ikisinde tek atak gözlenir, geri kalan kısmında ise hastalık ataklar şeklinde seyreder. Randomize, çift kör, plasebo kontrollü çalışmalar olmamasına rağmen kortikosteroidler tedavide ilk sırada tercih edilmektedir. Tedavi dozu ve süresi hastalığın şiddetine ve tedaviye yanıtına göre değişiklik göstermektedir.

Periferik fasiyal paralizi veya aseptik menenjit hastasına, oral iki hafta süre ile 0.5 mg/kg/gün prednizon tedavisi yeterli gelirken, miyopati veya nöropati hastasına aynı doz 4 hafta süre ile uygulanıp tedaviye yanıtı değerlendirilmelidir.

Meningeal, parankimal kitle lezyonu olan, ensefalopatisi veya hidrosefalisi olan hastaların tedaviye yanıtları, dört haftalık 1-1.5 mg/kg/gün oral prednizon tedavisi sonrasında değerlendirilmeli, gerekirse tedavi süreleri uzatılmalıdır. Klinik bulguları ağır olan veya hızla kötüleşen hastalar üç veya beş günlük intravenöz metilprednizolon (1,000 mg veya 20 mg/kg/gün) tedavisi sonrasında oral prednizon (1-1.5 mg/kg/gün) ile 4 hafta tedavi edilip, tedaviye yanıtları değerlendirilir. Hastalığın kronik gidişli olduğu düşünüldüğünde veya ağır sekeli olan hastalarda doz daha yavaş azaltılır ve tedaviye daha uzun süre devam edilir (1 yıl). Hastaların MRG’lerinde gözlenen opak tutulumu ile hastalık aktivitesi arasında paralellik olması nedeniyle periodik olarak MRG tetkikinin tekrarı önerilmektedir.^[14]

Şeker hastalığı, hipertansiyonu, osteoporozu veya tüberkülozu olan hastalar komplikasyonlar nedeniyle yakından takip edilmelidir. Kortikosteroid tedavisinden fayda görmeyen veya komplikasyona bağlı tedavinin sonlanması gereken hastalara metotreksat, mikofenolat, siklofosfamid, azatiyoprin, klorokin, talidomid veya infliksimab başlanabilir. Ancak yine de düşük dozlarda da olsa bu ilaçlarla birlikte steroid kullanılması gerekmektedir. Medikal tedaviye dirençli santral sinir sistemi sarkoidozunda diğer bir tedavi seçeneği ise radyoterapidir.

Kaynaklar

1.   Hoitsma E, Faber CG, Drent M, Sharma OP. Neurosarcoidosis: a clinical dilemma. Lancet Neurol 2004;3:397-407.
2. Pickuth D, Spielmann DR, Heywang-Köbrunner SH. Role of radiology in the diagnosis of neurosarcoidosis. Eur Radiol 2000;10:941-4.
3.   Seltzer S, Mark AS, Atlas SW. CNS sarcoidosis: evaluation with contrast-enhanced MR imaging. Am J Neuroradiol 1991;12:1227-33.
4. Chapelon C, Ziza JM, Piette JC, Levy Y, et al. Neurosarcoidosis: signs, course and treatment in 35 confirmed cases. Medicine (Baltimore) 1990; 69:261-76.
5.   Joseph FG, Scolding NJ. Neurosarcoidosis: a study of 30 new cases. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2009;80:297-304.
6. Terushkin V, Stern BJ, Judson MA, et al. Neurosarcoidosis: presentations and management. Neurologist 2010;16:2-15.
7. Joseph FG, Scolding NJ. Sarcoidosis of the nervous system. Pract Neurol 2007;7:234-44.
8.   Pawate S, Moses H, Sriram S. Presentations and outcomes of neurosarcoidosis: a study of 54 cases. QJM 2009;102:449-60.
9.   Pefkianaki M, Androudi S, Praidou A, et al. Ocular disease awareness and pattern of ocular manifestation in patients with biopsy-proven lung sarcoidosis. J Ophthal Inflamm Infect 2011 (in press). DOI: 10.1007/s12348-011-0029-7
10. Bihan H, Christozova V, Dumas JL, et al. Sarcoidosis: clinical, hormonal, and magnetic resonance imaging (MRI) manifestations of hypothalamic-pituitary disease in 9 patients and review of the literature. Medicine (Baltimore) 2007;86: 259-68.
11.   Stuart CA, Neelon FA, Lebovitz HE. Disordered control of thirst in hypothalamic-pituitary sarcoidosis. N Engl J Med 1980;303:1078-82.
12. Khoury J, Wellik KE, Demaerschalk BM, Wingerchuk DM. Cerebrospinal fluid angiotensin-converting enzyme for diagnosis of central nervous system sarcoidosis. Neurologist 2009;15:108-11.
13.   Shah R, Roberson GH, Curé JK. Correlation of MR imaginging findings and clinical manifestations in neurosarcoidosis. AJNR Am J Neuroradiol 2009;30:953-61.
14. Vourlekis JS, Sawyer RT, Newman LS. Sarcoidosis: developments in etiology, immunology, and therapeutics. Adv Intern Med 2000;45: 209-57.